摘 要： 生长抑素受体在胃肠道神经内分泌肿瘤中高表达，是胃肠道神经内分泌肿瘤的特异性受体。因此，通过放射性核素标记的生长抑素类似物可以实现对胃肠道神经内分泌肿瘤的精准成像和靶向治疗。随着生长抑素类似物和放射性核素的不断开发，基于生长抑素受体的核医学成像和肽受体放射性核素治疗已成为胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤诊断和治疗的新热点。
关键词： 生长抑素受体; 胃肠道; 神经内分泌肿瘤; 肽受体放射性核素治疗; 靶向治疗;
Abstract： The somatostatin receptor(SSTR) is a targetable receptor frequently expressed in the gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors(GEP-NETs).Therefore,SSTR becomes a promising target for tumor-targeted therapies and radiography by radionuclide peptide receptor.With the fast development of somatostatin analogue and radionuclide,SSTRbased somatostatin receptor imaging and peptide receptor radionuclide therapy has become a new hot topic in diagnosing and treating GEP-NETs.
Keyword： somatostatin receptor; gastroenteropancreatic; neuroendocrine tumors; peptide receptor radionuclide therapy; targeted Therapy;
神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors,NETs)是一组起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，具有神经细胞样的结构和内分泌细胞样生物活性的双重特点，生长缓慢，存在恶变潜能[1]。胃肠道神经内分泌肿瘤是最常见的神经内分泌肿瘤，近30年，胃肠道神经内分泌肿瘤的发病率逐年攀升[2]。神经内分泌肿瘤临床表现多为非典型性，研究[3]发现，神经内分泌肿瘤患者的诊断延迟期在52个月左右。生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)在80%分化良好的神经内分泌肿瘤中都有表达。基于生长抑素受体的特异性，通过诊断放射性核素或治疗放射性核素标记生长抑素类似物，可以精准识别或治疗神经内分泌肿瘤。随着生长抑素类似物和放射性核素的不断开发，核素成像和治疗成为目前胃肠道神经内分泌肿瘤领域的新热点。
1、 核医学成像
MRI、CT和内镜等传统的影像学技术是神经内分泌肿瘤的诊断基础，主要基于肿瘤的解剖结构或形态学特点。神经内分泌肿瘤的治疗常基于肿瘤级别和组织学来源，神经内分泌肿瘤易隐匿性转移，CT、MRI在识别微小转移病灶及肿瘤原发病灶上效能较低，内镜只局限于局部检查，对区域情况无法判断。核素成像是功能学和形态学技术的结合，能更好地识别神经内分泌肿瘤和指导治疗，常见的核素成像包括生长抑素受体成像和肿瘤代谢成像。生长抑素受体在约90%的胃肠道神经内分泌肿瘤中表达，其中生长抑素受体2(SSTR2)是SSTR最普遍的亚型。基于生长抑素受体成像的原理是通过螯合剂的介导，放射性核素(如68Ga或177lu)和人工合成的生长抑素类似物相结合，形成稳定的复合物，该复合物与SSTR结合，使肿瘤细胞在单光子发射计算机断层扫描或正电子发射计算机断层扫描中显像。18F-FDG是一种放射性核素标记的葡萄糖类似物，可以反映体内葡萄糖代谢情况，因肿瘤通常高代谢葡萄糖，故大多数肿瘤对18F-FDG存在高摄取，可以在显像时表现为放射性浓聚、成像，这是基于肿瘤代谢成像的原理。高级别神经内分泌肿瘤高代谢葡萄糖，可以在18F-FDG PET中显影、成像。
2、 胃肠道神经内分泌肿瘤的核医学诊断
2.1 、核医学的诊断价值
核医学在胃肠道神经内分泌肿瘤诊断中具有良好的特异性和灵敏度[4]。一项纳入22项研究的meta分析[5]结果提示，对于神经内分泌肿瘤的初始诊断，PET/CT的敏感性为91%(95%CI:85%～94%)，特异性为94%(95%CI:86%～98%)，远高于传统断层扫描(敏感度63.8%)，并且能够发现更多的转移病灶(97.4%vs81.8%)。SSTR PET的另一个突出优点在于能够识别未知的原发神经内分泌肿瘤，对于存在明确转移的胃肠道神经内分泌肿瘤患者，SSTR PET能够发现38%～59%确诊的原发未知肿瘤，误诊率仅为7%[6]。68Ga-DOTA-SSTR(如68Ga-DOTA-TOC,68Ga-DOTA-TATE)和177Lu-DOTA-TATE是应用于诊断、分期及评估肽受体放射性核素治疗效果及复发诊断、治疗的常用显影剂。其中，68Ga-DOTA-SSTR PET在明确胃肠道神经内分泌肿瘤的临床分期、术前准确分级、肿瘤复发的监测、疗效预测等方面具有巨大优势，是目前胃肠道神经内分泌肿瘤诊断、定位和分期的金标准[7]。基于上述特点，我国2016年胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识[8]、2016年欧洲神经内分泌肿瘤协会(European Neuroendocrine Tumor Society,ENETS)共识[9]等推荐适用于生长抑素受体成像的情况如下:⑴胃肠道神经内分泌肿瘤的术前准确分级;⑵识别存在转移病灶的原发病灶;⑶血清生物标志物升高而原发肿瘤不能在常规影像上识别;⑷无法进行活检的病变中证实存在SSTRs;⑸识别可能受益于肽受体放疗的患者。
分化差的神经内分泌肿瘤中通常不表达或低表达SSTR受体，因此在这类肿瘤中，68Ga-DOTA-SSTR PET显像效果不佳。这些肿瘤细胞通常具有更高的葡萄糖代谢率，故18FDG-PET在低分化神经内分泌肿瘤中更适合，并且其对转移病灶的敏感性可达100%[10]。Nilica等[11]研究发现，在组织学确诊的患者中，18F-FDG PET显像结果呈阳性的患者通常具有显着的早期(6个月)进展风险和较高的死亡风险。因此18F-FDG PET可作为胃肠道神经内分泌肿瘤侵袭性的判断方式，不仅可用于分期，更可用于肿瘤预后评估。68Ga-DOTA-SSTR PET在胃肠道神经内分泌肿瘤诊断中具有高敏感性，而18F-FDG PET可提供一些预后相关信息，两者的联合运用是目前敏感性最高的监测方式，能够确认肿瘤的分化程度与侵袭性，提高诊断效率和降低时间成本，同时也把辐射暴露保持在合理可实现的低水平[12]。
PET-MRI在GEP-NETs的核医学诊治中的运用少于PET-CT。总体而言，PET-MR的成像质量和PET-CT相当，但具有更好的软组织显像效果，故PET-CT中无法诊断的软组织病变可以在PET-MRI中被发现，PET-MRI特别适用于慢性肾功能不全或传统静脉注射对比剂过敏的患者。此外，弥散加权成像还有助于区分肝脏恶性和良性病变。PET-MRI在检测肝脏转移方面优于PET-CT，对临床分期价值较高[13]。但PET-MRI识别肺部、腹膜、骨转移病灶的敏感性和特异性尚不明确，PET-CT在这些诊断中具有优势。
总体而言，核素成像相较于传统影像学，具有更高的诊断价值，能检出更多的微小或转移病灶，不仅利于肿瘤的精准分级，同时可以提供预后及疗效相关信息。
2.2、 核医学的诊断进展
基于68Ga和177Lu核素成像价值已经得到临床认可，相较于传统影像学，在诊断受体阳性的胃肠道神经内分泌肿瘤上具有更高的灵敏度和特异性，且可以明确原发病灶、评估治疗效果。近些年，一些具有更长半衰期以及更好成像效果的放射性核素被逐步纳入临床研究，具有极大的发展空间。64Cu相较于传统的放射性核素，具有更长的半衰期和更出色的图像分辨率，诊断受体阳性的胃肠道神经内分泌肿瘤敏感性更高。且64Cu的半衰期长、安全性良好，可以集中生产，具有更好的物流效益[14]，同时64Cu可以预测无进展生存期，在指导临床治疗方面价值更高。除64Cu外，对SSTR2受体亲和力最高的55Co-DOTATOC可以识别更多隐匿病灶，18F-OC对肝转移的监测灵敏度更高，这些核素发展进一步提高了胃肠道神经内分泌肿瘤诊断灵敏度，提高核素显像的临床价值[14]。除了核素的进展外，受体拮抗剂也是胃肠道神经内分泌肿瘤核医学诊断的发展热点。LM3、JR10和JR11是二代的SSTR受体拮抗剂，运用前景广阔，具有更好的敏感性和图像对比度，更高的肿瘤摄取和停留时间、更好的肝转移检测能力[15]。
3 、胃肠道神经内分泌肿瘤的核医学治疗
手术是治愈胃肠道神经内分泌肿瘤的唯一方式，对于无法手术的晚期患者，全身联合化疗是一线治疗方案。靶向治疗是诊治胃肠道神经内分泌肿瘤的新方向，靶向疗法可分为非放射性标记的生长抑素类似物(somatostatin analog,SSA)和肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)。迄今为止，SSA在临床中使用已超过20年，SSA可以有效缓解激素分泌过度的临床症状和抑制神经内分泌肿瘤的生长，但在实现肿瘤生物学及影像学缓解方面效果十分有限。PPRT是标记放射性核素的SSA，是一种分子靶向疗法。PRRT通过放射性核素引起肿瘤细胞DNA链断裂，具有明确的抗肿瘤效果，可延长SSA治疗效果不佳患者的整体生存时间(overall survival,OS)和无进展生存期(progression free survival,PFS)，临床效果优于SSA[16]。
3.1、 核医学的临床运用
生长抑素类似物治疗主要适用于存在类癌综合征且肿瘤不可切除的患者的初始治疗，而PRRT疗法适用于SSTR阳性、G1/2级晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤患者，治疗时机可以是在SSA或依维莫司治疗进展后，即PRRT疗法适用于晚期、多线治疗失败后的SSTR阳性患者[17]。证据等级最高的一项多中心全球性Ⅲ期NETTER-1试验研究[18]结果表明，在分化良好、存在转移的中肠神经内分泌肿瘤中，PRRT导致进展或死亡的风险比对照组(长效奥曲肽类似物)风险低79%，并且在观察终点(35个月)时，PRRT组未达到中位PFS，对照组中位PFS为8.4个月，提示177Lu-DOTA-TATE在转移性、进展期中肠神经内分泌肿瘤的临床获益优于长效生长抑素类似物。基于该项研究，美国FDA批准177Lu-DOTA-TATE用于胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗，推荐剂量为每8周1次的7.4GBq，共4个周期。
目前，PRRT已经发展至第三代。一代的111ln血液系统毒性强、抗肿瘤效果较弱，现在已很少应用。二代的90Y-DOTA-TOC和三代的177Lu-DOTA-TATE是目前最常用的PPRT治疗物。大量回顾性研究证实，177Lu-DOTA-TATE的临床疗效优于90Y-DOTA-TOC,90Y-DOTA-TOC治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤中位PFS时间为14.3～16.7个月，中位OS为26.9～36.7个月，而177Lu-DOTA-TATE的中位PFS(26～34个月)和OS(44～55个月)相对更长，且G3/4级不良反应发生率更低，是目前首选的PRRT治疗方式[17]。
PRRT具有肾毒性和血液系统毒性。血液系统毒性主要和骨髓对放射性物质的吸收相关，其中亚急性血液系统毒性发生率约3%，通常在治疗后5～6周达到最低值，多数患者在治疗完成后可迅速恢复。慢性的血液学毒性是制约PPRT使用的主要因素，诸如骨髓增生异常综合征、急白血病等严重血液系统毒性事件的发生率约为2.5%。烷基化化疗、高龄、骨转移是血液系统并发症发生的相关危险因素。肾脏毒性是PPRT疗法另一个严重副作用，177Lu标记的肽类主要从肾小球滤过，在近端小管浓缩和重吸收，造成小管内皮细胞明显的辐射损伤。正电荷氨基酸作为重吸收的竞争抑制剂，治疗前输注可减少放射性物质的重吸收，但仍有2%的患者发生3级或4级远期肾毒性。基线肾功能受损以及肾积水患者发生严重终末期肾损害的概率更高。因此，目前ENETS指南认为对于内生肌酐清除率<40 m L/min、肾功能异常以及骨髓造血功能异常患者禁用PRRT[17]。
3.2、 PRRT的治疗进展
虽然国内外共识[8,9,17]普遍推荐PRRT适用于多线治疗失败后的治疗，但最新研究[19]表明，PRRT作为一线疗法治疗进展期胃肠道神经内分泌肿瘤同样存在显着临床获益，中位PFS可达到48个月。而指南推荐的SSA治疗进展期胃肠道神经内分泌肿瘤的中位PFS仅为14.3个月，且PRRT疗法3/4级不良反应发生率(20%)低于SSA疗法，提示PRRT可作为进展期胃肠道NET的一线治疗[20]。高级别胃肠道神经内分泌肿瘤表面SSTR受体表达水平通常较低，因此既往认为PRRT在G3级NET的治疗获益有限。但最新研究表明，PRRT可以是某些G3级NET患者的一线治疗选择，在该研究中，PRRT在KI-67指数≤55%的G3级肿瘤的获益明显高于KI-67指数>55%，具有显着延长中位PFS(11个月vs4个月)和OS(22个月vs 14个月)的作用[19]，而基于铂类的化疗治疗神经内分泌肿瘤的临床缓解率仅为15%[21]，中位PFS仅为4个月，中位OS为14个月，临床获益低于PRRT，提示PRRT可作为部分G3级、特别是KI-67指数≤55%胃肠道神经内分泌肿瘤的一线治疗选择。
PRRT药物突破目前主要集中在2个方面:新的放射性同位素和新的靶向剂。传统的放射性同位素177Lu和90Y主要通过β射线产生抗肿瘤效果。β射线主要优点是作用直径长，但粒子能量较低。225Ac、213Bi和212Pb能够放射出α射线，α射线具有更高的粒子能量，因其自身作用距离较短，故常在细胞核内聚集且具有更高的粒子能量[22]。体外实验[23]表明，与β射线相比，a射线引起肿瘤沉积的放射性剂量明显较高，如212Pb比177Lu高60～140倍，225Ac的剂量高190～620倍。最新的前瞻性研究[23]揭示，相较于基于177Lu的PRRT,225Ac-DOTA-TAT在胃肠胰神经内分泌肿瘤中具有更高的客观缓解率，并且在初始治疗8个月的中位随访时间内没有发生任何死亡或进展等事件，G3/4级毒性极小，提示基于α射线的PRRT疗法的临床效果确切，存在潜在治疗优势，且安全性良好。另一个PPRT药物突破点在于新的靶向剂。SSTR 2受体主要分布于G1/2级胃肠道神经内分泌肿瘤肿瘤细胞表面，但在KI-67指数>55%的高级别肿瘤中，SSTR 2受体表达较少，而CXCR4受体表达丰富[24]。Pentixafor是一种CXCR4拮抗剂，可与DOTA螯合剂复合。68Ga-Pentixifor和177Lu-Pentixifor不仅具有较好的灵敏度和显像能力，且基于Pentixifor的PRRT对高级别胃肠道神经内分泌肿瘤的治疗效果优于传统PRRT。除了TOC和TATE等针对G-蛋白偶联受体的多肽激动剂外，如JR-11其他配体目前处于临床前实验阶段，其对胃肠道神经内分泌肿瘤良好的结合力已经得到证实[25]。
PRRT的联合疗法也在临床中进行:序贯90Y-DOTA-TOC和177Lu-DOTA-TATE疗法可提高胃肠道神经内分泌肿瘤的缓解率，比单独运用90Y-DOTA-TOC的生存时间延长1.9年，且两种方案的毒性发生率无差异[26]。117LU-DOTA-TATE联合166Ho进行放射栓塞的治疗方法在伴有巨大肝转移的神经内分泌肿瘤存在更高的临床应答率，并能显着改善肝功能[27]。雌激素、化疗药物(吉西他滨、5-氟尿嘧啶等)、表观遗传药物、外照射、辐射增敏剂等在动物、细胞学以及前期临床实验中已被证实能够上调SSTR2的表达，增加177Lu-octreotate的摄取，提高PRRT治疗效果[26]。对于存在复发风险的胰腺神经内分泌肿瘤，术前采用新辅助PRRT可以缩小肿瘤的体积、延长治愈性切除术后患者的无进展生存期[28]。通过PRRT螯合化疗药物来提高PRRT的治疗效果的方法近几年也在快速发展。相较于传统的单药PRRT疗法，这些联合治疗提高了PRRT的临床疗效，且安全性良好。PRRT的药物突破和联合疗法的选择，提高了PRRT的临床效果和治疗范围，不仅为PRRT的发展提供方向，同时也提高了PRRT在临床中的治疗地位。
4 、小结
通过放射性核素标记的生长抑素受体(SSR)类似物对胃肠道神经内分泌肿瘤进行核医学成像，具有优越的成像灵敏度和特异性，并且具有预后判断价值，是目前胃肠道神经内分泌肿瘤诊断、定位和分期的金标准。PRRT疗法在作为治疗晚期胃肠道神经内分泌肿瘤的临床价值已经得到共识，同时其作为一线疗法同样具有巨大发展潜能。联合疗法和新型药物突破拓宽了PRRT的适应证，使更多患者获得临床获益。核素及其配体的研究进展提高了核医学在胃肠道神经内分泌肿瘤的诊治价值，但仍有一些问题未解决，如随访评估的最佳时间点、PRRT治疗的最优化给药方案、预防治疗后期严重并发症等，需要后期的研究来完善。
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