摘 要：新生儿缺氧缺血性脑病是一种新生儿常见疾病，这种疾病不但会导致新生儿死亡，还会造成新生儿脑瘫、残疾、精神发育迟缓等问题。现阶段临床上对于新生儿缺氧缺血性脑病的治疗，还没有比较有效的特殊治疗方式，大多依旧选择综合对症的方式，而对于该病的预后，关键还是需要在疾病的早期做好预防以及治疗。现阶段，新生儿缺氧缺血性脑病的研究热点主要集中在干细胞移植以及间充质干细胞(MSCs)移植方面，这些治疗方式目前仍在临床试验阶段，还需要继续进行试验和研究。本文对新生儿缺氧缺血性脑病的治疗方法进行介绍和分析，并分析其目前的治疗进展。
关键词：脑病 缺氧 新生儿 治疗
新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是临床较为多发的是新生儿疾患，因新生儿在围生期窒息而引起的脑部缺氧反应，以及脑供血能力明显降低，或者脑供血完全中断，导致新生儿脑部出现严重损伤，是导致新生儿死亡和癫痫的首要原因[1]。其发生率占活产儿的4‰～6‰[2]，在发展中国家发生率则高达26%。目前对于该病的临床研究普遍认为该病的发病机制较为复杂，大多认为其与神经细胞障碍有关，由于氧自由基大量形成，而且与钙的承载以及缺血再灌注损伤有关[3]。本文现将HIE的研究现状以及最新成果进行综述。
新生儿HIE病理生理学
HIE的病理生理改变不是静止的，而是在最初受到损伤后其受损程度不断发展的脑部疾病，这种病症一般会持续几天甚至几周。新生儿在HIE早期，由于脑组织不能及时有效地提供氧气和葡萄糖，导致脑组织发生严重的缺氧反应，使钾离子外流，钠、钙离子和水进入细胞，导致细胞肿胀，无氧代谢增加，乳酸增加，细胞线粒体形态破坏，呼吸链复合酶体的电子传递过程及线粒体对氧的摄取过程发生障碍，导致能量不足，从而导致脑细胞无法发挥正常作用，逐渐导致出现急性细胞溶解，对能量代谢造成损伤。若是及时对新生儿进行供养，其受损的细胞多数可以得到恢复，但是如果脑组织缺氧情况持续存在，则会在短暂的神经恢复后出现迟发的进行性衰竭，随之会逐渐出现继发性能量代谢衰竭(SEF)的情况。SEF发生基础是它们发生在原发性产后脑能量生成障碍。这种继发性恶化伴随着迟发性癫痫发作、继发性细胞毒性水肿、神经炎症以及最终的广泛程序性细胞死亡。
常规治疗
临床在对HIE展开治疗时，以对患儿的有效通气状态和血流灌注进行维持为主，旨在使代谢正常、血糖水平保持稳定，此也为开展支持治疗工作的重要内容。治疗患儿脑水肿的前提是，要注意输液不能过量，供给过多的液体可增加脑组织中水的含量，加重脑损伤[4]。在有颅内压升高的状态下，静注呋塞米为首要选择方案，若颅压降低不明显或表现为进行性升高的情况，可同时对20%甘露醇注射液进行选择。同时，还需要控制惊厥发作，对此的首选药物是苯巴比妥，负荷量20 mg/kg，如果没有控制惊厥或惊厥继续发作，可取10 mg/kg加用[5]。若有惊厥持续状态的情况出现，可取地西泮注射液同时静滴，或取10%水合氯醛实施灌肠处理。
亚低温治疗
有报道指出，开展亚低温治疗可促进死亡率有效降低，使神经系统预后改善，降低远期严重伤残率[6]。目前，中度到重度HIE患儿的亚低温护理标准是在出生后6 h内开始并维持72 h。但是关于亚低温对大脑的保护机制等相关因素，目前没有明确的研究论证。可以明确的是，较长时间的亚低温治疗优于较短时间的亚低温治疗，当再灌注发生时，亚低温似乎能提供更好的疗效。所以，临床上在采用亚低温进行治疗时，比较注重治疗的时机，通常是在HIE发生后的最初6 h进行治疗，因为这个阶段是亚低温治疗开始的关键时机，能够有效预防继发程序性细胞死亡和神经炎症。如果条件允许，最好在2 h内开始进行。但是在一些情况下，即便在患儿一出生就进行亚低温治疗也很有可能错失最佳治疗时机，甚至完全错过成功干预的时间治疗时机。在一些情况下，严重HIE的潜伏期通常都比较短，由于一系列因素的影响，会导致脑细胞死亡更快。
高压氧治疗
高压氧是新兴开展的医学治疗手段，在颅脑损伤、脑性瘫痪等救治中应用广泛。分析应用高压氧对HIE治疗的机制，为促血液氧分压提高，使全身的氧浓度分布改善，使氧分子在大脑内的弥散距离表现为增大的情况，使脑水肿减轻，对濒临死亡的神经细胞挽救，与脱水降低颅内压等基础治疗方案配合，可促脑细胞缺氧迅速改善，最大限度促脑功能恢复。有研究表明，应用高压氧对HIE治疗，可促病情尽快恢复，促缩短住院时间缩短，死亡率有效降低，同时还能够有效避免一些不良反应的发生，有效控制患儿的病情发展。
药物治疗
单唾液酸四己糖神经节苷脂钠：很多研究中指出，神经节苷脂可促血浆中分布的TNF-α、IL-6、IL-10、MMP-9水平降低，使ILK水平明显提高，能有效改善患儿的神经损伤情况，有利于促进治疗效果，改善预后[7]。
鼠神经生长因子：既往有报道指出，在雄性小鼠下腺中有多肤链物质检出，证实此物质可有效修复神经元，并促其再生，也可按鼠神经生长因子对此物质定义。另外，取这种鼠神经生长因子应用，还可以明显减轻患儿所承受的损伤，对脑神经组织进行保护。鼠神经生长因子的机制：可促SOD活性提升，使氧自由基消除，并促脑组织抗氧化能力增强，对脑细胞的凋亡产生抑制。其对于促进HIE患儿的预后、改善，增强其生活质量意义重大。另外，此药物不良反应较小，不会对患儿造成不可逆的损伤，推荐临床使用。
促红细胞生成素(EPO):EPO作为一种内分泌激素，对组织造血具有促进作用，可对神经再生予以促进，具有明显的抗神经毒性、抗氧化应激作用。大量报道指出，EPO能够有效抑制一些毒性，使相关基因的抗凋性得到增强，并促神经抗凋亡因子产生，起到促抗神经细胞凋亡效果，并促脑水肿减轻，炎症反应程度降低。
脑活素：这种药物是通过生物技术将猪脑蛋白进行分解，该药物容易通过血脑屏障，促进脑组织合成蛋白质，有效避免脑细胞死亡，发挥保护脑功能的作用。研究显示，脑活素治疗HIE疗效显著，可降低后遗症的发生率及严重程度。
间充质干细胞(MSCs)移植
由于新生儿大脑对于外界的刺激比较敏感，且处在快速发育阶段，所以脑组织具有较强的可塑性。对于干细胞移植，尤其对MSCs来说，会比较容易，因为可以进行就地取材，优势相对明显，疗效安全、伦理争议少、促进神经组织再生等，应用以及研究前景都比较广阔。
MSCs是从不同组织如血液、胎盘、脐带和骨髓中提取出，其生物学性质相似，尤其是胎盘、脐带等胎儿产生的MSCs，不但具有很强的繁殖和再生能力，同时其免疫能力也更低。目前的很多研究认为，鼻内输注可以实现快速、安全、高效、微创等需求，因此也越来越成为临床的常用治疗方式。对于一些脑损伤严重的患儿，很多的临床研究中对使用剂量有明确规定，而最佳的治疗标准有待更深入的临床研究。此外，MSCs治疗HIE的时间窗选择差异性较大，这很可能与患儿脑损伤的严重程度有一定关系，治疗时间一般需要持续数小时或数天。
尽管异位移植会出现一些不良反应，比如肿瘤形成、炎症反应及移植物抗宿主反应等[8]，但是通过调查MSCs移植治疗儿童和成人的不同疾病，发现该疗法不良反应非常小，患者仅会出现短暂的低热等症状，且能够得到快速缓解。因此，这种治疗方式在临床是非常值得推荐的，尤其是对于新生儿，不会对其脑组织造成不可逆的损伤，也不会对其产生不良影响。总之，这种方式是目前临床研究的热点，在未来可能会得到广泛应用。
结语
目前，临床上对于HIE的治疗，还没有比较有效的特殊治疗方式，大多选择综合对症的方式进行治疗，而对于该病的预后关键还是需要在疾病的早期做好预防以及治疗。现阶段，HIE的研究热点主要集中在干细胞移植以及MSCs移植方面，这些治疗方式目前仍在临床试验阶段，还需要继续进行试验和研究。总之，对于HIE的治疗，相信在未来会有更好的治疗方式，而间充质干细胞移植无疑会为HIE提供更好的治疗方向以及方法。
参考文献
[1]邵肖梅,叶鸿瑁,丘小汕.实用新生儿学[M].北京:人民卫生出版社,2011:699-704.
[2]陈小娜,姜毅.2018昆士兰临床指南:缺氧缺血性脑病介绍[J].中华新生儿科杂志,2019(1):77-78.
[3]张洁,王芳会,李媛,等.新生儿缺氧缺血性脑病亚低温治疗后的肝损伤生物标志物的变化[J].标记免疫分析与临床,2020,27(6):920-925.
[4]韩玉昆,杨于嘉,邵肖梅,等.新生儿缺氧缺血性脑病[M].北京:人民卫生出版社,2010:308-324.
[5]母得志.新生儿缺氧缺血性脑病的早期治疗[J].中华妇幼临床医学杂志(电子版),2014,10(1):1-4.
[6]卫生部新生儿疾病重点试验室,复旦大学附属儿科医院.亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病方案(2011)[J].中国循证儿科杂志,2011,6(5):337-339.
[7]曾庆煌,曾仁和.重组人促红细胞生成素联合外源性单唾液酸四己糖神经节苷脂治疗重度新生儿缺氧缺血性脑病的疗效[J].中华实用儿科临床杂志,2016,31(20):1582-1583.
[8]王来栓,邹亮燕.间充质干细胞移植治疗新生儿缺氧缺血性脑病研究进展[J].中华实用儿科临床杂志,2018,33(2):81-85.