〔摘 要〕肾脏损伤是临床常见病症之一，指肾脏小动脉痉挛、退化或硬化等，使肾脏缺氧、缺血而出现蛋白尿，导致肾功能进行性减退，患者多表现为腹部肿块、血尿和腰部外伤等，若无法得到及时有效的治疗，则会进展为终末期肾病，使病死率升高。在所有泌尿生殖道损伤中，肾脏损伤占比高达 65%。临床认为，早诊断、早治疗是降低肾脏损伤患者病死率的关键。现主要对早期肾脏损伤尿液检测指标的应用现状及研究进展进行综述，以期为临床诊治早期肾脏损伤患者提供可靠依据。
〔关键词〕肾脏损伤；尿液检测；尿转铁蛋白；微量白蛋白；微球蛋白；尿免疫球蛋白；氨基肽酶；中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白
肾脏损伤发病率较高，病因复杂，发病机制尚未完全明确，普遍认为免疫损伤、代谢异常及各种炎症等均与该疾病的发生密切相关。早期肾病往往缺乏明显的临床症状，诊断难度较大，易出现误诊、漏诊等情况。多数慢性肾病患者在临床就诊时病情已发展至终末期，错失了最佳的治疗时机 [1]。肾脏是人体的重要器官，通过肾小球滤过与肾小管重吸收作用，清除体内代谢产物及某些废物、毒物，同时保留水分及其他有用物质，以调节机体水、电解质平衡及维护酸碱平衡。尿液指标检测对于早期肾脏损伤患者的早诊断、早治疗具有重要的作用。本研究主要对早期肾脏损伤尿液检测指标的应用现状及研究进展进行综述，以期为临床诊治早期肾脏损伤患者提供可靠依据。
1 早期肾脏损伤尿液检测指标的应用现状
目前，已被应用于临床诊断早期肾脏损伤的尿液指标包括尿转铁蛋白、微量白蛋白、微球蛋白和尿免疫球蛋白等，这些指标的检测均具有操作简单、准确度高等优势。
1.1 尿转铁蛋白
尿转铁蛋白属于血浆蛋白的一种，其分子量和分子直径略大于白蛋白，但其所带负电荷小，易通过肾小球滤过。有研究证实，在 2 型糖尿病伴肾小球弥漫性损伤患者中，尿液尿转铁蛋白的含量明显高于健康人群 [2]。肾小管萎缩、间质纤维化等均与尿转铁蛋白含量增加密切相关。与健康人群相比，糖尿病患者的病情在发展为微量蛋白尿前，其尿液中尿转铁蛋白含量就已明显增高。因此，临床认为，尿液尿转铁蛋白是最敏感的反映肾小球损伤的指标。此外，人体尿液尿转铁蛋白的通透性显著增高，预示着 2 型糖尿病患者正处于微量蛋白尿的进展期。临床可将尿液尿转铁蛋白作为早期诊断肾小球损伤的常用指标，同时还可对肾脏损伤的演变情况进行动态观察，进而为临床治疗提供可靠依据 [3]。
1.2 微量白蛋白
在正常生理状况下，尿液中白蛋白的含量通常≤20 mg/L。这是由于肾小球的滤过屏障而导致，大部分微量白蛋白无法通过肾小球滤过。一旦机体发生炎症反应，在毒素、炎症等作用下，肾小球呈现出高滤过状态，进而将较多的血浆蛋白滤出，使尿液中蛋白含量显著升高。有研究显示，糖尿病、高血压患者的尿液微量白蛋白阳性率显著高于健康人群 [4]。微量白蛋白不仅是诊断早期肾小球损伤的指标，还是发现早期肾脏疾病的最敏感指标。在临床蛋白尿出现前，尿液中微量白蛋白就可达到较高水平，可反映肾小球是否发生损伤及损伤程度。有研究应用乳胶增强散射免疫比浊法和免疫投射比浊法检测尿液微量白蛋白，结果发现，糖尿病患者、高血压患者的尿液微量白蛋白水平显著高于健康人群，提示尿液微量白蛋白是反映肾脏损伤的早期标志物之一 [5]。目前，临床检测尿液微量白蛋白多采取放射免疫法、免疫比浊法和免疫扩散法等。
1.3 微球蛋白
机体内的 α1- 微球蛋白主要由淋巴细胞和肝细胞产生，通常以游离型和高分子量结合型广泛存在于体液中。游离型可自由通过肾小球滤过膜，在经过近曲小管时可被完全重吸收并代谢，因此在正常尿液中存在游离型 α1- 微球蛋白；而高分子量结合型无法通过肾小球滤过膜，一旦肾小球滤过膜受到损伤，高分子量结合型 α1- 微球蛋白就会出现在尿液中。尿液 α1- 微球蛋白是早期肾脏损伤的敏感标志物之一，有助于早期发现肾小管病变情况，为临床治疗提供可靠依据。糖尿病肾病患者由于肾小管对 α1- 微球蛋白具有重吸收障碍，尿液中 α1- 微球蛋白的含量显著提高。α1- 微球蛋白、微量白蛋白等均是诊断早期高血压肾脏损伤的敏感指标，两者联合检测有助于提高阳性率 [5]。 β2- 微球蛋白常广泛存在于细胞外液中，易通过肾小管滤过膜，经过近曲小管时可被完全重吸收，并转化为氨基酸，因此，健康人群尿液中 β2- 微球蛋白含量极低。一旦肾小管发生重吸收障碍，尿液中 β2- 微球蛋白含量就会显著升高。与低危患者相比，高危患者的血尿 β2- 微球蛋白含量更高，提示肾小球出现不同程度损伤。由于在酸性尿液环境中，β2- 微球蛋白并不稳定，在较短时间内就可降解，因此临床尚未就尿液 β2- 微球蛋白检测达成一致意见。有研究结果显示，糖尿病患者尿 α1- 微球蛋白和尿 β2- 微球蛋白表达水平较健康人群更高，提示尿 α1- 微球蛋白和尿 β2- 微球蛋白均有助于诊断肾脏早期损伤 [6]。
1.4 尿免疫球蛋白
尿免疫球蛋白具有抗体活性，在化学结构上类似于抗体，依据分子结构不同可分为 5 类，即 IgG、IgD、IgA、IgM和 IgE。人体血清中 IgG 含量最高，在血清尿免疫球蛋白中占比高达 80%。IgG 无法通过肾小球滤过膜，因此，正常情况下，尿液中 IgG 的含量极低。临床检测尿液 IgG 含量可反映肾小球损伤程度，对老年高血压患者进行尿液 IgG 检测有助于发现早期肾脏损伤。相关研究发现，高血压、糖尿病患者的尿液 IgG 含量明显高于健康人群，表明尿免疫球蛋白检测诊断继发性肾脏损伤具有较高的应用价值 [7]。
2 早期肾脏损伤尿液检测指标的研究进展
随着临床对早期肾脏损伤尿液指标检测研究的不断深入，人们逐渐认识到了更多的肾脏损伤标志物，包括氨基肽酶、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、白细胞介素 -18 和肾脏损伤分子 1 等，但其中多数处于研究阶段，并未得到临床广泛应用。
2.1 氨基肽酶
亮氨酸氨基肽酶可与肽链 N 端发生水解反应，在肾脏发生损伤时，血清中亮氨酸氨基肽酶的含量显著升高 [8-12]。当肾小管出现损伤时，尿液中亮氨酸氨基肽酶排泄会明显增加，其含量可反映是否发生糖尿病肾病及疾病的严重程度 [13]。有研究结果显示，尿氨基肽酶激活可作为顺铂化疗大鼠早期肾脏损伤的指标，在应用剂量为 7 mg/kg 的顺铂对大鼠治疗 24 h 后，即可出现尿氨基肽酶激活的情况 [14]。
2.2 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的分子量较大，无法通过肾脏清除。Mitsnefes 等 [15] 研究发现，在急性肾脏损伤中，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的出现要早于肌酐，其诊断准确度优于肌酐，具有较高的诊断特异性，可作为预测早期急性肾脏损伤的生物标志物之一。
3 小结
肾脏损伤的发病机制较为复杂，单一症状或指标均无法准确判定损伤程度，因此，寻找特异性较强的尿液检测指标是临床诊断早期肾脏损伤的关键 [16]。尿转铁蛋白、微量白蛋白、微球蛋白和尿免疫球蛋白等是目前临床较常用的诊断早期肾脏损伤的敏感指标，有助于判定患者是否出现肾脏损伤或损伤程度，同时可反映肾小球滤过率；此外，尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、亮氨酸氨基肽酶等也可作为临床诊断早期肾脏损伤的敏感指标，但目前尚处于研究起始阶段，还未广泛应用于临床。联合应用以上指标进行检测，对早期肾脏损伤的诊断、预后评估具有重要的意义。
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