摘 要：冻结肩是以肩关节疼痛伴渐进式肩关节活动度降低为主要特征的肩部疾病，是当今社会中老年常见病、多发病之一。近年来，冻结肩的致残给国家和社会医疗事业带来沉重负担，严重威胁人类健康。尽管有相关的研究文献阐述冻结肩的生理病理机制，但与冻结肩相关的具体因素和发病原因的阐述仍存在较大的差异，对于冻结肩真正的病理机制尚缺乏了解。疼痛和关节活动受限是影响患者生活的重要因素。研究发现，炎症、细胞因子和纤维化因素与冻结肩患者的疼痛和肩关节活动度降低密切相关。因此，本研究通过探索炎症、纤维化和细胞因子与冻结肩的关系，明确冻结肩的具体发病原因，为减轻患者疼痛、增加其肩关节活动度提供理论依据。本文研究炎症、细胞因子和纤维化与冻结肩的关系发现，炎症和细胞因子因素与患者肩部疼痛密切相关，纤维化与患者活动度降低密切相关。
关键词：冻结肩 炎症 纤维化 细胞因子 高脂血症
冻结肩是以肩关节疼痛伴渐进式肩关节活动度降低为主要特征的肩部疾病。研究发现，冻结肩在普通人群中的患病率为2%～5%，且女性冻结肩的发病率明显高于男性，因其发病年龄多集中在40～60岁，所以冻结肩在中国和日本地区也叫做“五十肩”[1]。研究显示，被诊断为冻结肩的患者中有50%的患者肩关节活动受限可长达4年时间，给患者生活带来严重影响[2]。
研究证实，糖尿病、颈椎病、甲状腺疾病、肩部外伤、肩关节术后等[3]因素均可导致冻结肩的出现，但其具体的发病机制尚不明确。尽管有相关的研究文献阐述冻结肩的生理病理机制，但关于其病因的阐述仍存在较大的差异，对冻结肩真正的病理机制尚缺乏了解。近年来，越来越多的研究证实炎症、纤维化和细胞因子与原发性冻结肩显著相关。
1 冻结肩
1.1 冻结肩的概念
肩关节周围软组织病变引起的肩关节疼痛伴肩关节活动受限称为冻结肩。广义的冻结肩也叫做粘连性关节囊炎[4]。一般认为冻结肩是一种自限性疾病，轻者一定时间内可自行恢复，重者可因无法恢复肩关节活动度而致残[5]。因其发病原因尚不明确，冻结肩的治疗与预防仍面临很大挑战。
1.2 冻结肩的临床诊断
患者病史和体格检查是鉴别冻结肩的关键。肩关节局部疼痛，运动疼痛，夜间疼痛（使患者无法在患侧入睡），主动和被动运动范围（特别是外旋）明显受限是冻结肩的典型症状[6]，因此符合肩关节疼痛并伴活动受限的可初步确诊为冻结肩。
为排除因其他肩部疾病导致的冻结肩的辅助检查，如肩关节磁共振成像（MRI）和肩关节X光片也是冻结肩诊断中必不可缺的手段[7]。因此，冻结肩的诊断应符合以下几个标准：(1)肩关节疼痛，盂肱关节被动运动疼痛；(2)肩关节主动和被动活动受限，肩关节前屈高度≤100°，被动外旋≤对侧正常肩的50%;(3)肩关节X光片和肩MRI检查结果排除其他导致肩部疼痛和活动受限的疾病。
1.3 冻结肩的临床分型
冻结肩按照发病类型可分为原发性与继发性冻结肩两类。原发性冻结肩多指无明显诱因的肩关节疼痛并伴有肩关节活动受限。广义的认为，原发性冻结肩多是特发性的且病因不明确。继发性冻结肩指的是由多种其他外在原因导致的冻结肩。可由已知的肩袖疾病、肩关节外伤、长期固定和肩关节术后等多种原因引起[8]。
2 冻结肩发病相关因素
2.1 炎症与冻结肩
研究发现，纤维化、炎症和软骨形成是原发性冻结肩的主要病理学特征。Kabbabe等[9]在关节镜下对所有冻结肩患者的盂肱关节进行可视化检查，发现，盂肱关节内存在炎性改变和滑膜炎症。与对照组相比，冻结肩患者肩关节囊内显示有更多黏连和堆积增殖的瘢痕组织和炎症反应。
Akbar等[10]的研究发现，与对照组相比，冻结肩组患者肩关节囊培养的成纤维细胞产生的炎症蛋白白细胞介素（IL)-6、IL-8水平升高，实验研究结果表明，成纤维细胞在冻结肩中具有活化的表型，猜测冻结肩患者肩部疼痛原因与炎症细胞因子失调有关。
冻结肩患者活检材料的组织学分析显示肩关节内有散在的慢性炎症和肥大细胞浸润。这些细胞主要是肥大细胞、巨噬细胞和T细胞，证实这是一种慢性炎症细胞浸润。根据以上研究结果猜测，冻结肩的发病机制可能与冻结肩患者关节囊内滑膜炎症细胞因子和成纤维细胞因子水平升高有关，免疫、炎症和纤维化均可能是导致冻结肩患者疼痛的原因[11]。
Sung等[12]采用病例对照的研究方法来鉴定血清脂质与原发性冻结肩之间的关系，所有数据采用单因素方差分析，结果显示，低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）与原发性冻结肩呈显著相关；对类别值的单变量分析显示，高血脂水平与冻结肩相关，证明高脂血症与原发性冻结肩显著相关。
另有炎症因子数据表明，在某些情况下，HDL在功能失调的情况下可转变成促炎因子。最近的研究已经证明，HDL可以在急性反应期（如外科手术或感染）中变为促炎因子[13]。提示冻结肩患者早期肩部疼痛与HDL含量异常有关。Sniderman等[14]研究发现，冻结肩患者血清HDL含量异常，也提示HDL可能作为冻结肩患者疼痛期反应中促炎症的间接证据，认为高密度脂蛋白血症冻结肩患者肩部疼痛期可能是由于其血清HDL水平异常导致的急性炎症状态所致，认为应进一步研究促炎性HDL作为慢性炎症因子的可能性。
综合以上研究结果可知，冻结肩的病理学表现为慢性炎症反应并伴有成纤维细胞增生。冻结肩患者关节镜活检材料的组织学分析为慢性炎症和增生性纤维化细胞提供证据，支持冻结肩的病理过程既包含慢性炎症又包含纤维化。肥大细胞参与调节成纤维细胞增殖，猜测其可能是慢性炎症和纤维化之间的细胞中介。根据以上研究推测慢性炎症是导致早期冻结肩疼痛的主要原因。
2.2 纤维化与冻结肩
Hwang等[15]对冻结肩患者的样本组织进行组织学分析发现，冻结肩患者肩关节囊中显示出密集的胶原纤维、增生的成纤维细胞和大量增加的血管，认为冻结肩的生理病理过程不仅仅涉及滑膜炎症，还包括关节囊纤维化。Uhthoff等[16]首次通过组织病理活检提示冻结肩的特征表现为肩关节囊挛缩、关节囊滑膜的慢性炎症和纤维化组织学表现，研究表明纤维组织增生和挛缩造成活动度降低是由细胞因子驱动的炎症和纤维化过程引起的。
上述研究提示，纤维化可能是导致冻结肩患者肩关节囊挛缩的危险因素。对患者组织样本的检测是证实纤维化是否会对冻结肩患者有影响的重要手段。
研究发现，掌筋膜挛缩患者患冻结肩的概率比无掌筋膜挛缩症状的患者低[17]，而这两种疾病被认为具有相似的潜在发病机制。Degreef等[18]为了评估掌筋膜综合症在女性中的患病情况，纳入65名掌筋膜综合症女性为研究对象，结果发现，65名患者中，54%的患者存在肩关节疼痛，45%的患者被确诊为冻结肩。因其与冻结肩发病原因相似，故推测冻结肩与成纤维细胞和肌成纤维细胞产生过量导致的肩关节组织纤维增生存在联系。
Austin等[19]对在运动医学门诊诊断为冻结肩的150名患者进行了回顾性分析。研究显示，冻结肩患者的抗脂质药物使用率为26.7%，其中20岁或20岁以上人群服用降胆固醇药物的总比率高于全国平均降胆固醇药物的服用率。推测胆固醇含量异常与冻结肩存在关联。冻结肩与高胆固醇血症二者相关联的代表因素主要表现为HDL和转化生长因子β（TGF-β）两者的关系。Norata等[20]研究显示，转化生长因子（TGF）是纤维组织发育的一种关键细胞因子，TGF-β用于纤维组织的发育，其持续产生是诱发组织纤维化的基础，HDL在体内外均可诱导刺激TGF-β的表达。
归纳以上研究结果，造成患者肩关节活动度降低的原因可能与成纤维细胞和肌成纤维细胞表达过量导致的纤维组织增生有关。成纤维细胞和肌成纤维细胞在肩关节囊前部过量表达是造成患者肩关节前屈活动度降低的原因。细胞因子驱动的炎症和纤维化也可能是诱发冻结肩的另一个重要因素。
2.3 细胞因子与冻结肩
研究发现，冻结肩患者的滑膜炎症是由多种细胞因子和生长因子控制的，它们影响血管通透性、细胞迁移和增殖的许多方面。Heim等[21]发现，炎症标志物如C反应蛋白、肿瘤坏死因子α和IL已被证明与上肢疼痛和肥胖有关。
已知肥胖是高脂饮食引起的典型代谢异常的特征，内脏脂肪的积聚作为肥胖最基本的特征之一，也是动脉粥样硬化的危险因素[22]。Vehmas等[23]以包括49例非特异性肩关节疼痛患者在内为实验对象的研究中发现，与肥胖相关的代谢紊乱和内脏脂肪的厚度是造成患者非特异肩痛的原因，推测高脂饮食造成的内脏肥胖可能是导致患者非特异性肩痛的危险因素。研究发现，血清三酰甘油水平升高与患冻结肩的风险增加相关。Gumina等[24]分析某些可能影响冻结肩患者预后的血液指标，对56例保守治疗的冻结肩患者进行了临床评估，并对处于冰冻期的患者进行随访，研究发现，有近乎一半的冻结肩患者的三酰甘油和总胆固醇含量很高，表明高三酰甘油血症是诱发冻结肩的危险因素。
Arkkila等[25]在探讨冻结肩与糖尿病以及糖尿病并发症相关疾病的关系中发现，当把血清总胆固醇列为与冻结肩相关的变量时，二者呈现出显著的相关性。以上研究认为三酰甘油和总胆固醇含量异常的代谢综合征与冻结肩存在紧密联系。
综上可知，代谢综合征中的脂质含量异常和冻结肩存在紧密联系。作为冻结肩的诱发因素，应继续探索代谢综合征对冻结肩的影响。
研究发现，冻结肩患者肩关节囊内细胞因子基质金属蛋白酶（MMP)-3和IL-6明显升高。另有研究发现，IL-6会促进内皮细胞和肝细胞的炎症反应。Chapelle等[26]在研究中观察到载脂蛋白A1可以诱导软骨细胞和成纤维细胞样滑膜细胞表达IL-6、MMP-1和MMP-3，从而加重炎症反应。研究显示，骨关节炎（OA）患者关节腔内局部炎症与载脂蛋白A1水平和总胆固醇含量异常高度相关。推测载脂蛋白A1含量的异常是诱发冻结肩的危险因素。特别是巨噬细胞可以产生多种促炎细胞因子，如IL-6和IL-8，这些细胞因子与OA的疼痛有关。脂肪细胞在代谢综合征的阵痛中也存在类似的细胞因子环境。具体来说，这种脂肪组织以活化的巨噬细胞和增加的IL-6和IL-8为特征[27]。以上研究提示，冻结肩的发病与多种炎性细胞因子有关。
根据当前的研究可知，诱发冻结肩的细胞因子种类繁多，多种因子对冻结肩的影响也各不相同，其中炎症因子和血脂因素在冻结肩的发病中扮演重要角色。虽然研究发现炎症和血脂因素对冻结肩产生不良影响，但其具体的炎症因子和血脂因素尚未完全明确。研究还发现，代谢综合征中的血脂异常对冻结肩也存在影响，因此，在今后的研究中，明确冻结肩的具体影响因子，探索代谢综合征中的血脂异常对冻结肩的影响，对冻结肩的预防和治疗都具有重要意义。
3 结论与展望
综上所述，炎症、纤维化和细胞因子都是冻结肩发病的重要因素；炎症和多种细胞因子因素均对患者肩部疼痛造成影响，纤维化则是影响患者肩关节活动度的重要因素。在今后的干预治疗中，应重视代谢综合征中的血脂异常等因素对冻结肩的不良影响，把高脂血症列入冻结肩的干预治疗中，为冻结肩患者的治疗效果提供更多的保证。
参考文献
[1]Chiang J,Dugan J.Adhesive capsulitis[J].JAAPA,2016,29(6):58-59.
[2]Favejee MM,Huisstede BMA,Koes BW.Frozen shoulder:the effectiveness of conservative and surgical interventions--systematic review[J].Br J Sports Med,2011,45(1):49-56.
[3]Li W,Lu N,Xu H,et al.Case control study of risk factors for frozen shoulder in China[J].Int J Rheum Dis,2015,18(5):508-513.
[4]Anakwenze OA,Hsu JE,Kim JS,et al.Acromioclavicular joint pain in patients with adhesive capsulitis:a prospective outcome study[J].Orthopedics,2011,34(9):e556-e560.
[5]Diercks RL,Stevens M.Gentle thawing of the frozen shoulder:a prospective study of supervised neglect versus intensive physical therapy in seventy-seven patients with frozen shoulder syndrome followed up for two years[J].J Shoulder Elbow Surg,2004,13(5):499-502.
[6]Zuckerman JD,Rokito A.Frozen shoulder:a consensus definition[J].J Shoulder Elbow Surg,2011,20(2):322-325.
[7]Lewis J.Frozen shoulder contracture syndrome-Aetiology,diagnosis and management[J].Man Ther,2015,20(1):2-9.
[8]Koorevaar RCT,Van't Riet EV,Ipskamp M,et al.Incidence and prognostic factors for postoperative frozen shoulder after shoulder surgery:a prospective cohort study[J].Arch Orthop Trauma Surg,2017,137(3):293-301.
[9]Kabbabe B,Ramkumar S,Richardson M.Cytogenetic analysis of the pathology of frozen shoulder[J].Int J Shoulder Surg,2011,4(3):75-78.
[10]Akbar M,Mc Lean M,Garcia-Melchor E,et al.Fibroblast activation and inflammation in frozen shoulder[J].PLo SOne,2019,14(4):e0215301.
[11]Ryan V,Brown H,Minns Lowe CJ,et al.The pathophysiology associated with primary (idiopathic) frozen shoulder:A systematic review[J].BMC Musculoskelet Disord,2016,17(1):340.
[12]Sung CM,Jung TS,Park HB.Are serum lipids involved in primary frozen shoulder?A case-control study[J].J Bone Joint Surg Am,2014,96(21):1828-1833.
[13]Namiri-Kalantari R,Gao F,Chattopadhyay A,et al.The dual nature of HDL:Anti-Inflammatory and pro-Inflammatory[J].Biofactors,2015,41(3):153-159.
[14]Sniderman A,Mcqueen M,Contois J,et al.Why is non-highdensity lipoprotein cholesterol a better marker of the risk of vascular disease than low-density lipoprotein cholesterol?[J].J Clin Lipidol,2010,4(3):152-155.
[15]Hwang KR,Murrell GA,Millar NL,et al.Advanced glycation end products in idiopathic frozen shoulders[J].J Shoulder Elbow Surg,2016,25(6):981-988.
[16]Uhthoff HK,Boileau P.Primary frozen shoulder:global capsular stiffness versus localized contracture[J].Clin Orthop Relat Res,2007,456:79-84.
[17]Wang K,Ho V,Hunter-Smith DJ,et al.Risk factors in idiopathic adhesive capsulitis:a case control study[J].J Shoulder Elbow Surg,2013,22(7):e24-e29.
[18]Degreef I,Steeno P,De Smet L.A survey of clinical manifestations and risk factors in women with Dupuytren's disease[J].Acta Orthop Belg,2008,74(4):456-460.
[19]Austin DC,Gans I,Park MJ,et al.The association of metabolic syndrome markers with adhesive capsulitis[J].J Shoulder Elbow Surg,2014,23(7):1043-1051.
[20]Norata GD,Callegari E,Marchesi,et al.M.High-density lipoproteins induce transforming growth factor-beta2 expression in endothelial cells[J].Circulation,2005,111(21):2805-2811.
[21]Heim N,Snijder MB,Deeg DJ,et al.Obesity in older adults is associated with an increased prevalence and incidence of pain[J].Obesity(Silver Spring),2008,16(11):2510-2517.
[22]Xu P,Zhai Y,Wang J.The Role of PPAR and Its CrossTalk with CAR and LXR in Obesity and Atherosclerosis[J].Int J Mol Sci,2018,19(4):1260.
[23]Vehmas T,Shiri R,Luoma K,et al.The relations of obesity indicators and early metabolic disturbance with upper extremity pain[J].Pain Med,2013,14(7):1081-1087.
[24]Gumina S,Carbone S,Perugia D,et al.Shoulder adhesive capsulitis in the early freezing phase:correlations between blood exams and Constant Score[J].Musculoskelet Surg,2011,95(Suppl 1):37-42.
[25]Arkkila PE,Kantola IM,Viikari JS,et al.Shoulder capsulitis in typeⅠandⅡdiabetic patients:association with diabetic complications and related diseases[J].Ann Rheum Dis,1996,55(12):907-914.
[26]Chapelle JP,Relic B,Malaise MG,et al.Apolipoprotein-A1as a damage-associated molecular patterns protein in osteoarthritis:Ex vivo and in vitro pro-inflammatory properties[J].PLo S One,2015,10(4):e0122904.
[27]Birgit G.Adipose Tissue,Inflammation and Atherosclerosis[J].J Atheroscler Thromb,2010,17(4):80-86.