摘 要：持续性部分性癫痫(EPC)是一种由于大脑皮层神经元异常放电导致的局限性、持续性肌肉收缩(间隔时间不超过10 s，持续时间不小于1 h)的局灶性癫痫持续状态。EPC的病因决定了其临床特征、治疗和预后。文章从病因的角度综述EPC的诊治进展，以提高对EPC的认识。
关键词：持续性部分性癫痫 病因 诊断 治疗
Progress in diagnosis and treatment of epilepsia partialis continua in children
ZHOU Zhuying WU Jing ZHANG Zhijie XU Danfeng LI Ling
Department of Pediatrics, Hangzhou Children's Hospital; Department of Pediatric Neurology, Shanghai Xinhua Children's Hospital, Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University;
Abstract：Epilepsia partialis continua (EPC) is a kind of focal status epilepticus caused by abnormal discharge of cortical neurons,which leads to localized and continuous muscle contraction (interval time is not more than 10 seconds,duration time is not less than 1 hour).The etiology of EPC determines its clinical characteristics,treatment and prognosis.This paper reviews the progress of diagnosis and treatment of EPC from the perspective of etiology,so as to improve the understanding of EPC.
Keyword：epilepsia partialis continua; etiology; diagnosis; treatment;
持续性部分性癫痫(epilepsia partialis continua，EPC)是一种由于大脑皮层神经元异常过度或同步化放电，导致规律或无规律的局限性、持续性肌肉收缩的局灶性癫痫持续状态[1]。EPC肌肉抽搐间隔时间不超过10 s，抽搐发作持续1 h至数十年不等，感染、疲劳、刺激可加重，休息、睡眠、镇静可缓解[2]。目前关于EPC的报道基本上是基于整个人群的分析，而儿童和成人EPC在病因上有很大区别，所以有必要将国内外关于儿童EPC的文献进行总结和综述，以提高对EPC的认识，从而能及早明确诊断，并制定有效的治疗方案。
1 EPC定义
1894年俄国神经病学家Kozhevnikov首次报道了以EPC为临床特征的病例，并命名为“Kozhevnikov癫痫(或综合征)”。2001年国际抗癫痫联盟(ILAE)将EPC定义为一种癫痫发作类型。2015年ILAE将其归于局灶性运动性癫痫持续状态[3-4]。
2 EPC病因
了解儿童EPC的病因，对疾病的诊治和预后至关重要。回顾分析2005年至2015年在全国性儿童癫痫中心被诊断为EPC的57例患儿显示，EPC病因包括免疫相关疾病(43.9%)、先天性代谢缺陷(24.6%)、局灶性病变(17.5%)和未知(14.0%)；免疫性疾病以Rassmussen脑炎(RE)为主(40.4%)，代谢性疾病以线粒体疾病为主(19.30%)[5]。其他学者对EPC患儿的病因分析结果与前者一致[6-7]。
2.1 EPC与免疫性因素
2.1.1 RE
RE是一种少见的以单侧大脑皮质炎症为病理特征的慢性神经系统疾病，主要表现为难治性癫痫(约半数出现EPC)、进行性神经和认知功能恶化。RE在儿童EPC病因中占21.57%～55.56%[6-7]。RE患儿脑电图从最初的正常脑电图到出现持续高波幅δ波活动、频繁癫痫样放电。62%患儿在发作后可出现对侧半球独立的发作间期脑电活动异常，这可作为认知能力下降的标志[8]。其MRI主要表现为进行性单侧局灶性皮质或半球萎缩[6,9]。RE患儿头颅PET/CT扫描结果提示病变主要累及一侧大脑[10]。对于高度怀疑RE的患儿可以考虑脑活检[8]。
2.1.2 自身免疫性脑炎(AIE)
AIE是EPC免疫学病因的组成部分，可能的免疫学机制为脑部免疫炎症损伤的积累导致癫痫持续状态(如EPC)、进行性脑病、运动及精神症状。同时EPC等癫痫持续状态可以进一步加剧免疫炎症反应，降低癫痫阈值，形成恶性循环。EPC可以作为AIE的早期症状出现，有报道抗MOG抗体可能存在于一些特发性EPC患者中，及早诊断和治疗可以改善脑损伤和缓解癫痫持续状态[11]。
2.2 EPC与代谢性因素
2.2.1 线粒体病
线粒体病在儿童EPC病因中占7.84%～22.22%，其中POLG基因变异最常见。POLG基因定位于染色体15q25，编码线粒体DNA多聚酶γ，负责线粒体基因组的复制和修复。POLG基因变异主要临床表型为难治性癫痫(约65%患儿有EPC)，其早期脑电图表现为叠加多棘波的高振幅δ波，后期脑电图为非特异性异常，以枕区为主(61%)[6,12]。头颅MRI的T2WI像信号增强区域依次为枕部、丘脑、白质、基底节和小脑[12]。
2.2.2 其他代谢性疾病
血糖、渗透压、血钠紊乱可造成局灶性脑损伤，从而引起EPC。非酮症高血糖是比较常见导致EPC的病因[13]，其脑电图上发现局灶性癫痫样放电多位于额颞区，且伴背景活动慢波增多，头颅MRI表现为可逆性T2WI像和FLAIR序列上不对称或单侧性高信号以及皮层下白质短暂的T2WI像低信号。
2.3 EPC与结构性因素
结构性因素包括局灶性皮层发育不良(FCD)、半侧巨脑回、结节性硬化等结构畸形，其中FCD较为常见。FCD患儿脑电图异常主要为连续性痫样放电、突发的高频棘波或快节律。某些位于一侧脑沟底部的微小FCD需选用超高场7.0T MRI或FDG-PET/CT扫描才能被发现[14]。
2.4 EPC与遗传性因素
TBC1D24基因变异是近几年极为关注的EPC遗传学病因[15]，其定位于染色体16p13.3，编码一种包含TBC结构域和TLDc结构域的Rab-GTP激活酶蛋白，主要的临床表型为EPC、多灶性肌阵挛和发热性癫痫发作。
2.5 EPC与感染性因素
各种病原体感染导致局灶性脑皮质受损均可引起EPC发作[5-7]，FDG-PET/CT在蜱虫脑炎所致EPC的定位、定性中具有重要意义[16]。
3 EPC临床特征
EPC抽搐特点为抽搐间隔时间不超过10 s，发作持续时间60 min至数十年不等，发作时一般意识保留。临床上多见于上肢远端肌肉(手指、手腕)、面部、下肢[4]。病情多在感染、疲劳、刺激(感觉或运动)时加重，休息、睡眠或镇静后减轻。绝大部分患儿在EPC发作前就有癫痫发作，EPC发作后也常可合并其他的癫痫发作类型[5]。
4 EPC诊断流程
EPC的临床诊断主要根据其临床特征和神经电生理检查，病因诊断需依靠神经影像学检查、脑脊液检查、血尿串联质谱及基因检测等技术。
4.1 神经电生理学
4.1.1 视频脑电-肌电多导记录(VEEG-EMG)
VEEG-EMG是临床诊断EPC的重要手段，其脑电图特征如下[17]。①背景活动：病初背景活动可基本正常，随着病情的进展，基本节律解体，弥漫性慢波增多。②发作间期：可基本正常或表现为一侧为主的棘波、棘慢复合波、多形性慢波或多灶性放电，多位于额-中央或额-颞区；或表现为一侧前头部持续性高波幅节律性慢活动、夹杂棘波。③发作期：可表现为局限于中央区的一侧性或多灶性起源的小棘波、棘波、尖波，也可表现为不规则的多形性慢波活动。
4.1.2 其他
抽搐逆向锁定的脑电平均技术是分析发作期EEG与同步EMG相关性的一项技术，尤其在发作期EEG未监测到明显痫样放电或确定痫样放电与EPC相关时，具有较大帮助[18]。短潜伏期躯体感觉诱发电位可以发现EPC患儿特征性巨大的皮层反应电位。
4.2 神经影像学
高分辨3.0T MRI、超高场7.0T MRI可以极大地提高病灶阳性率。FDG-PET/CT对于评估病灶部位和性质有相当大的意义，儿童EPC的FDG-PET/CT扫描结果显示病变主要累及一侧大脑[10]，表现为局部增强的脑代谢[19]。
4.3 脑脊液检查
对于突发的EPC患者应进行脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体、寡克隆条带等检测。
4.4 分子遗传学
积极筛查相关基因，如TBC1D24、POLG等。
4.5 形态测定分析技术结合脑磁图(MAP/MEG)
图1 EPC的病因诊断
联合应用MAP/MEG技术，可以进一步提高致痫灶的检出率。研究显示，完全切除“MAP阳性且MEG阳性”区域与术后无癫痫发作显著相关[20]。
EPC的病因诊断程序见图1[6]。
EPC因其节律性的肌肉收缩和肢体活动障碍，以及发作时的意识保留、脑电图阳性率低等特点，使其与抽动障碍 (ticdisorders，TD)、肌张力障碍持续状态(status dystonicus，SD)、周围神经起源的肌阵挛等疾病相混淆，但EPC的抽搐频率、特点(刻板性、重复性、局灶性、持续性)，以及其在神经电生理检查上的特征性改变有助于鉴别。
5 EPC治疗进展
5.1 对症治疗，控制癫痫发作
EPC是一种药物难治性癫痫，推荐选择不同作用机制的抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)进行组合。在EPC发作期，静脉应用左乙拉西坦、苯二氮卓类药物(如咪唑安定)的效果值得肯定，托吡酯推荐用于有发育不良病史的EPC患儿[21]。另外，新型AEDs的疗效值得关注，有报道通过吡仑帕奈(perampanel，PER)的添加-撤出-再添加，患者同步出现了EPC停止-发作-再停止的临床过程[22]，证实了PER的显著协同作用。拉考沙胺(lacosamide，LCM)可以渐进性地缓解EPC发作并抑制痫样放电[23]。
5.2 对因治疗，改善预后
5.2.1 病原学治疗
考虑中枢神经系统感染的患儿应积极抗感染。
5.2.2 免疫学治疗
图2 免疫学治疗步骤
在RE早期，进行针对性免疫治疗可以延缓疾病进展[24]。另外，在以抗NMDAR脑炎为代表的自身免疫性脑炎中，广泛使用的免疫治疗步骤见图2[25]。
5.3 外科治疗
半球(或功能性半球)切除术是控制RE所致EPC的有效方法，但仍有较高复发风险[26]，未来的治疗方向还应从识别和控制真正的免疫机制入手。另外研究表明，在FCD 患儿中IIb型的手术疗效最佳[27]。迷走神经刺激术(VNS)、重复经颅磁刺激术(rTMS)等方法对EPC的临床治疗价值尚欠缺大样本的前瞻性研究。
5.4 其他
生酮饮食在不增加低血糖或复杂的酮症酸中毒风险的情况下使糖尿病患者的EPC发作得到控制[28]。在TBC1D24基因突变的EPC患儿中，生酮饮食可能具有减少发作、改善认知的效果[15]。
注射肉毒碱曾应用在面部肌阵挛的EPC病例中[21]，需注意吞咽困难等不良反应。
6 EPC预后
EPC患儿总体预后不良，主要取决于病因，也与起病年龄、EPC持续时间等相关[5,7]。
综上，有效地控制EPC发作和改善患儿神经功能障碍、认知倒退在未来是一项巨大的挑战。合理选择AEDs的对症治疗，为控制发作和寻找病因争取时间；靶向的对因治疗使EPC患儿的远期预后和最终结局得到改善。免疫治疗具有多重价值，不仅因为免疫性因素是EPC的主要发病因素，还因其是一个常见的诱因。即使在遗传相关EPC患儿中，当感染、劳累诱使EPC再次发作时，免疫支持治疗可以帮助患儿缩短病程、改善急性期症状和预后。免疫调节和抑制在EPC的治疗上有广阔的发展前景，积极寻找真正的免疫相关靶点和机制是EPC的一个重要研究方向。
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