摘 要：目的:探讨伏立康唑在儿童重症监护室(PICU)治疗侵袭性真菌感染的临床疗效。方法:收集2019年9月至2020年5月住院期间使用伏立康唑进行真菌感染治疗的PICU患儿25例，分析患儿的用药目的、宿主因素、影像学表现、微生物检查以及治疗效果。结果:伏立康唑在PICU治疗侵袭性真菌感染的总有效率为52.0%,临床诊断治疗比拟诊治疗的用药疗程长且差异有统计学意义。患儿合并细菌感染、性别、诊断级别(拟诊和临床诊断)和年龄(<2岁和≥2岁)对伏立康唑的有效性比较差异均无统计学意义。伏立康唑治疗曲霉菌有效率为85.7%,治疗念珠菌有效率为28.6%,差异有统计学意义。结论:伏立康唑治疗侵袭性真菌感染有效率较低的原因可能与PICU患儿基础疾病复杂，导致抗真菌治疗无法得到有效控制有关。伏立康唑对侵袭性曲霉菌病治疗效果显著，对念珠菌效果较差。是否合并细菌感染、性别、诊断级别和年龄不影响伏立康唑的有效性。
关键词：伏立康唑 儿童重症监护室 侵袭性真菌感染 有效性
Efficacy of Voriconazole in the Treatment of Invasive Fungal Infection in Pediatric Intensive Care Unit
Han Long Liu Chang Yan Meixing
Qingdao Women and Children's Hospital;
Abstract：
Objective: To probe into the clinical efficacy of voriconazole in the treatment of invasive fungal infection in children in pediatric intensive care unit(PICU). Methods: Twenty-five children from PICU who were treated with voriconazole for fungal infection during hospitalization from Sept. 2019 to May 2020 were extracted to analyze the purpose of medication, host factors, imaging manifestations, microbial examination and therapeutic effects. Results: The total effective rate of voriconazole in the treatment of invasive fungal infection in PICU was 52.0%. Clinical diagnosis had longer treatment course than proposed diagnosis and the difference was statistically significant. There were no statistically significant difference in the efficacy of voriconazole for children with co-infection, gender, diagnostic level(proposed and clinical diagnosis) and age(<2 and ≥2 years old). The effective rate of voriconazole was 85.7% for Aspergillus and 28.6% for Candida, the difference was statistically significant. Conclusion: The reason for the low effective rate of voriconazole in the treatment of invasive fungal infection may be related to the complicated underlying diseases of children from PICU, leading to the ineffective control of antifungal therapy. Voriconazole has significant effect on invasive Aspergillosis, but poor effect on Candida. The presence or absence of co-infection, gender, diagnostic level and age do not affect the efficacy of voriconazole.
Keyword：
voriconazole; pediatric intensive care unit; invasive fungal infection; efficacy;
抗真菌药物主要为唑类、棘白菌素类及多烯类，而唑类占预防用药的90.0%以上[1],伏立康唑是第二代唑类抗真菌药物，用于侵袭性真菌感染(IFI)的预防和治疗，包括侵袭性曲霉菌病、念珠菌病及播散性感染(如念珠菌病、食道念珠菌病)的治疗[2],其作用机制是抑制真菌细胞膜上麦角固醇的合成。伏立康唑由于分子量小，能穿透血脑屏障，主要在肝脏中代谢，通过尿液排出。儿童重症监护病房(PICU)患儿是侵袭性真菌病(IFD)的高发人群，其中以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉菌为主的丝状真菌是重症监护病房(ICU)IFD常见的病原菌[3],致死率高，病情进展快，预后差。目前伏立康唑已经成为血液系统疾病、免疫功能低下、器官移植患者治疗或预防用药的首选。本文对PICU住院并使用伏立康唑的患儿进行疗效的分析，为临床合理应用伏立康唑提供参考。
1 资料和方法
1.1 资料来源
收集2019年8月至2020年5月在某院PICU住院并使用伏立康唑的患儿50例，根据分层诊断结果进行拟诊、临床诊断与确诊的分组。
1.2 给药方法
伏立康唑在配制和输注过程中严格按说明书合理用药，负荷剂量(第1个24 h)9 mg/kg, 每12 h一次；维持剂量8 mg/kg, 每12 h一次。
1.3 观察指标
收集患儿治疗过程中血常规、肝肾功能、电解质、胸部CT、微生物[血清半乳甘露聚糖(GM)实验、DNA高通量基因检测、真菌培养]等实验室检查以及伏立康唑用药疗程。
1.4 治疗用药分组标准
IFD参照《侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(2017年第5次修订版)》[4]的诊断标准进行治疗用药的分组，治疗用药组包括拟诊IFD(同时具有宿主危险因素、临床特征)、临床诊断IFD(拟诊基础上兼有微生物学非确诊检查结果阳性)、确诊IFD(无菌体液或组织标本真菌培养阳性和/或组织病理见侵袭性念珠菌病特征性改变),预防用药为未确定IFD。分组结果见图1。
图1 使用伏立康唑患儿诊断分组
1.5 疗效判定
参考《内科学·呼吸与危重症医学科分册》[5]的方法进行评价，分为显效、有效和无效。(1)显效：症状、体征消失，影像学提示肺内病变基本吸收；(2)有效：症状、体征好转，影像学提示肺内病灶直径减少25%;(3)无效：症状、体征、病原学及肺部影像学检查均无改善或恶化。有效率=(显效例数+好转例数)/总例数×100%。
1.6 统计学方法
应用SPSS 19.0软件，计量资料以M(IQR)表示，组间比较采用独立样本Mann-Whitney U 检验；计数资料以例数或百分数表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
25例患儿住院期间使用伏立康唑治疗，其中临床诊断组14例，拟诊组11例。两组患儿性别、年龄、体质量比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。两组患儿用药疗程比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 两组患儿一般资料及用药疗程比较
2.2 使用伏立康唑的有效性分析
2.2.1 拟诊用药
25例患儿有11例使用伏立康唑进行真菌感染的拟诊治疗。11例患儿体温均>38 ℃,宿主因素及临床特征见表2。治疗无效6例，为积极治疗后患儿仍出现反复发热，呼吸、心率增快，感染指标升高，肺部CT未见好转，病情加重；显效或有效5例，为经积极治疗后患儿生命体征平稳，体温、呼吸正常，肺部影像学提示病变基本吸收或好转。
表2 拟诊组患儿治疗原因分析
2.2.2 临床诊断用药
25例患儿有14例临床诊断，使用伏立康唑进行抗真菌治疗，其中8例显效或有效，有效率为57.1%。临床诊断组患儿的宿主因素、影像学检查、微生物检查及有效性见表3。曲霉菌感染7例，其中肺泡灌洗液DNA基因测序检测出4例，血清GM实验检测出3例。7例曲霉菌感染患儿仅有1例治疗无效，考虑为“朗格汉斯细胞组织增多症”的基础病未能控制；另6例治疗显效，治疗后体温均降至正常，胸片CT显示肺部明显好转，GM试验2次均为阴性。值得注意的是有1例为联合抗真菌药物治疗，基础病为急性淋巴细胞白血病化疗后骨髓抑制，两肺多发空洞，部分实变，肺泡灌洗液基因测序提示曲霉菌感染，使用伏立康唑联合两性霉素B,经治疗后肺部渗出较前基本吸收。
念珠菌感染7例，其中热带念珠菌3例，白色念珠菌3例，近平滑念珠菌1例，由肺泡灌洗液、尿液和血清进行真菌培养得到。伏立康唑药敏结果均为敏感，7例中仅有2例治疗显效，使用伏立康唑后，肺部渗出明显减少，炎症指标基本正常，两次培养均为阴性；另5例肺部症状进展加重，患儿发热反复，治疗无效。
表3 临床诊断组临床诊断及治疗结果
2.3 各因素对伏立康唑有效性的分析
25例患儿共有13例治疗显效或有效，总有效率为52.0%。伏立康唑对曲霉菌的有效性为85.7%,对念珠菌的有效性为28.6%,差异有统计学意义(P<0.05)。患儿合并细菌感染、性别、诊断级别(拟诊和临床诊断)和年龄(<2岁和≥2岁)对伏立康唑的有效性差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。
表4 各因素对伏立康唑有效性的分析
3 讨论
2016 年美国感染病学会(IDSA)临床实践指南推荐伏立康唑作为曲霉菌的一线治疗药物，对于强烈怀疑肺曲霉菌感染的患者，有必要在进行诊断性评估的同时，尽早开始抗真菌的治疗[6]。目前对骨髓/实体移植、血液系统恶性肿瘤、移植物抗宿主病等存在免疫抑制的患者、肿瘤化疗患者预防性应用抗真菌药物已达成共识，非免疫抑制患者是否预防性给予抗真菌药物存有争议[7]。但由于IFI临床表现的多样性和非特异性，以及微生物学诊断技术的问题，目前很难在其早期确诊并进行针对性治疗，因此经验性的拟诊治疗往往成为IFI的主要治疗选择[8]。
拟诊治疗主要针对可能发生IFD的患儿，本次回顾性分析显示，拟诊的原因主要为病毒感染导致气道上皮细胞的损伤和清除能力减弱、长期使用机械通气、有慢性基础疾病、长期使用广谱抗菌药物、持续的中性粒细胞减少、免疫功能紊乱、术后长期住ICU、接收长时间激素治疗。因此，虽然拟诊组的有效率仅为45.5%,但因患儿为IFI的高危人群，仍然需要伏立康唑进行积极的治疗。在本回顾性分析中发现，临床诊断治疗比拟诊治疗的用药疗程长且差异有统计学意义。
临床诊断治疗主要表现为患儿除具有宿主因素以外，同时还具有影像学和微生物学检查的结果，微生物检查主要包括传统方法如真菌培养、真菌成分检测如G和GM试验、分子生物学检测如基因测序。GM是曲霉菌的胞壁成分，用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测GM抗体是目前对侵袭性肺曲霉病(IPA)最有早期诊断价值的血清学检测方法，并且已经纳入了最新的IFI诊断标准中[9]。影像学中曲霉菌的感染主要表现为结节、空洞、团块影，而念珠感染菌则主要表现为肺部渗出明显。本研究临床诊断组中患儿总有效率为57.1%,其中伏立康唑治疗曲霉菌的有效率高达85.7%,而对于念珠菌的治疗仅为28.6%,差异有统计学意义，提示伏立康唑对曲霉菌的效果显著，而对念珠菌效果较差。念珠菌主要包括白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和光滑念珠菌我国ICU患者调查结果显示，这些菌对卡泊芬净敏感[10],但热带念珠菌对伏立康唑的耐药率为7.1%,光滑念珠菌对伏立康唑的耐药率为11.6%[11],因此对于有念珠菌病高危因素，病情危重患儿可首选棘白菌素类药物的治疗，次选氟康唑或伏立康唑(高等级，强推荐)[12]。由于棘白菌素类在脑脊液中的浓度较低，对于中枢神经系统感染的念珠菌病，氟康唑或伏立康唑因在脑脊液中浓度较高仍作为药物的首要选择。我国成人ICU患者调查结果显示，白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑的耐药率分别为9.6%、19.3%和6.0%[10],克柔念珠菌更是天然耐药，因此伏立康唑对中枢神经系统念珠菌病的选择可能会随着氟康唑耐药性的增高而增多。
目前，中国、美国和欧洲食品药品监督管理局均未批准伏立康唑用于<2岁婴幼儿，但临床上婴幼儿使用伏立康唑并不罕见[13]。未被批准的原因为儿童患者肝脏组织结构发育不成熟，肝药酶活性低，药物的代谢能力差，尤其是婴幼儿。本研究中12例<2岁的患儿有效率为58.3%,与13例≥2岁患儿的有效率(46.2%)比较差异无统计学意义。伏立康唑的安全性和有效性与药物浓度有直接关系[14]。一项综述研究显示，伏立康唑血药浓度为0.5 mg/L视为与疗效相关的最低浓度阈值，对于亚洲人群，浓度达到3.0 mg/L以上时则与肝毒性的增加相关[15]。而一项成人的荟萃分析显示，在治疗期间进行血药浓度监测(TDM)将血清浓度控制在1.0～6.0 mg/L,可能有助于优化临床疗效并将毒性降至最低[16]。但有关于儿童相关研究文献较少，1篇纳入239例儿童的伏立康唑血药浓度监测的英国文献[2]提示，在儿童中伏立康唑血药浓度和剂量之间具有显著的正向相关性，并且接受静脉注射治疗的患儿中，男性比女性患儿浓度更高。另有1篇纳入233例儿童的伏立康唑药物基因组学研究[17]提示，遗传因素(SLCO1B3、ABCG2、ABCC2和ABCB1基因多态性)对伏立康唑药物代谢动力学的变异产生了显著的影响。因此未来我们有必要进行TDM,用于预测儿童药物暴露和个体化抗真菌治疗，使血药浓度维持在有效的治疗范围内，从而增加治疗成功率，降低药物不良事件的发生率。
本研究中有1例使用了联合抗真菌治疗，为伏立康唑联合两性霉素B,患儿两肺多发空洞，部分实变，肺泡灌洗液基因测序提示曲霉菌感染，在伏立康唑未能有效控制下加用两性霉素B后，患儿肺部症状好转。虽然从机制上讲多烯类抗菌药物(两性霉素B)与三唑类抗菌药物作用靶点均为真菌细胞膜上的麦角固醇，多烯类抗菌药物通过与麦角固醇相结合损伤细胞膜的通透性，而三唑类抗菌药物通过干扰麦角固醇合成途径发挥作用，两者联用时三唑类抗菌药物剥夺了多烯类抗菌药物的目标底物，故可能表现出拮抗作用[18],但在临床实践中两性霉素B联合唑类治疗IPA仍然有效，提示在抗真菌治疗无法控制时，可以考虑联合抗真菌治疗的方案。
综上所述，伏立康唑在PICU治疗IFI总有效率较低可能与ICU的患儿基础疾病复杂，导致抗真菌治疗无法得到有效控制有关。在未来的研究和治疗中，我们会将TDM纳入治疗方案，以期获得更高的治疗成功率，并探索伏立康唑与其他抗真菌药物的联合应用，这成为我们未来抗真菌感染探索的一个方向。
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