摘 要：新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是围生期窒息导致的缺氧缺血性脑损伤(HIBD),是导致新生儿急性死亡和远期神经系统疾病的主要原因。对于HIE迄今尚无根治性治疗措施,临床以对症支持治疗为主,疗效有限,而且不能促进受损神经修复和再生。间充质干细胞移植(MSCT)作为治疗新生儿HIE的新策略,在HIBD动物病理模型研究中,具有明显神经保护作用,其作用机制较为复杂,可能通过分泌细胞外囊泡(ECV)、调节免疫、促进神经元修复与再生、抗细胞凋亡及抗氧化等机制发挥作用,从而达到改善预后的目的。笔者拟就间充质干细胞(MSC)对HIBD动物病理模型的神经保护作用可能机制的最新研究进展进行阐述。
关键词：缺氧缺血,脑 间质干细胞 间质干细胞移植 神经保护 作用机制 疾病模型,动物 动物,新生
新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是围生期窒息引起的缺氧缺血性脑损伤(hypoxic-ischemic brain damage,HIBD),是新生儿最常见的急性脑损伤形式[1]。导致新生儿HIE的机制主要包括线粒体损伤、氧自由基产生炎性因子、一氧化氮合酶活化、炎症反应及细胞凋亡等[2]。新生儿重度HIE可导致新生儿死亡,幸存者也可遗留较多神经系统后遗症[1]。目前,对该病尚缺乏根治性治疗措施,亚低温治疗是公认有效方案,可通过抑制炎症反应、改善线粒体通透性及抗细胞凋亡等途径,发挥神经保护作用[3-4]。但是,亚低温治疗不能促进HIBD后受损神经修复和再生,并且受治疗时间窗的限制[5]。
间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)是一类具有高度自我更新能力、多向分化潜能和免疫调节特性的成体干细胞。MSC来源丰富,尤其是胎儿附属物脐带血来源MSC,具有容易获得、无侵入性损伤、感染风险及年龄相关突变率低等优势[6]。MSC目前已广泛应用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征等自身免疫性疾[7],以及急性胰腺炎[7]、糖尿病[6]、眼科疾病[8]等治疗,均具有良好疗效。
MSC移植(MSC transplantation,MSCT)对HIBD新生啮齿动物和哺乳类动物,如新生大鼠与胎羊等,均具有减轻脑水肿,缩小脑梗死体积,改善新生动物远期记忆及学习能力等神经保护作用[9-12]。但是,其对神经保护的作用机制,则迄今尚未阐明[13]。MSC可通过旁分泌作用产生大量生物活性因子,如生长因子、趋化因子、细胞因子及细胞外囊泡(extracellular vesicles,ECV)等,具有抗肿瘤、抗纤维化、抗细胞凋亡、抗炎、促进新生血管生成、神经保护及组织修复等作用[14]。Kurtzberg团队(美国杜克大学)开展的静脉输注人脐带血来源MSC治疗中、重度HIE患儿的临床试验,旨在评估MSC对HIE患儿生存及神经发育的影响,观察静脉输注MSC治疗的不良反应和感染率,从而研究该治疗方案的有效性和安全性,目前该试验尚未结束[15]。因此,笔者拟从MSC的ECV分泌、免疫调节、促进神经元修复与再生、抗细胞凋亡及抗氧化作用等的最新研究进展,对MSC在新生动物HIBD治疗中发挥神经保护作用的可能机制进行阐述。
1 分泌细胞外囊泡
MSC通过旁分泌作用,可产生大量可溶性细胞因子、趋化因子及生长因子等,促进组织损伤修复,被认为是MSC参与组织损伤修复的主要机制[16]。MSC的旁分泌功能,部分由ECV介导[17]。HIBD新生小鼠病理模型的血脑屏障功能受损与脑梗死区域之间,具有明显相关性[18]。Ophelders等[11]研究发现,MSC衍生的ECV(mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles,MSC-ECV),对HIBD新生胎羊病理模型的中枢神经系统功能,具有广泛保护作用,并且通过建立氧-葡萄糖剥夺(oxygen-glucose deprivation) HIBD新生胎羊模型的研究发现,由MSC-ECV介导的对血脑屏障完整性的保护,依赖于甲酰基肽受体(formyl peptide receptor,FPR)信号通路实现。MSC-ECV包含有效的FPR激动剂膜联蛋白(annexin,ANX)A1。ANXA1通过与FPR2结合,进而抑制Ras同系家族成员A(Ras homolog family member A)活性,促进细胞骨架稳定性和增强细胞间紧密连接[19]。由此可见,MSC-ECV通过对新生动物血脑屏障功能的保护,从而发挥其神经保护作用。Sisa等[20]采取MSC-ECV经鼻内途径移植,对HIBD乳鼠病理模型治疗作用的研究发现,MSC-ECV可显著降低乳鼠皮质、海马、纹状体中小胶质细胞活化数量,减少神经细胞凋亡,从而达到保护神经元的目的。
2 神经胶质细胞的免疫调节作用
小胶质细胞是新生儿HIBD后,发生炎症反应的主要驱动细胞[21]。激活小胶质细胞,可通过产生自由基、分泌损伤性细胞因子和增强兴奋毒性等,对中枢神经系统细胞造成损伤[22]。小胶质细胞根据周围微环境信号的不同,分为M1与M2型[23]。M1型小胶质细胞,可促进炎症介质的产生和释放,导致少突胶质细胞和神经元凋亡;M2型小胶质细胞,可释放抗炎因子和神经营养因子等,促进血管生成、组织重塑和神经修复,具有免疫抑制和神经保护特性[21]。因此,调控小胶质细胞向M2型转化,也是发挥神经保护作用的重要机制。
星形胶质细胞是神经元的支持细胞,具有维持中枢神经系统稳态、神经保护等重要作用[24]。中枢神经系统损伤引起星形胶质细胞的分子、形态和功能变化,被称为反应性星形胶质细胞活化或增生[25]。持续的反应性星形胶质细胞活化或增生形成胶质瘢痕,可能抑制轴突再生和功能恢复[25]。反应性星形胶质细胞,可介导HIBD后大脑的固有免疫反应,在成年人急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)损伤部位,可产生大量肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor)-α,以及白细胞介素(interleukin,IL) -1α/β与-6等促炎因子[1]。
MSC的免疫调节功能,可发挥重要神经保护作用[26]。在新生大鼠HIBD后,采取人脐带血来源MSC,对大鼠进行移植治疗,可降低小胶质细胞活化数量和反应性星形胶质细胞数量,从而显著改善HIBD新生大鼠运动及记忆功能[21]。采取骨髓来源MSC,对 AIS大鼠病理模型移植治疗发现,可缩小其梗死面积及降低梗死周围区域小胶质细胞活化数量[27]。炎症性细胞因子与趋化因子的协同作用,是引发新生动物HIE炎症反应的重要介质[21]。体外实验结果发现,活化小胶质细胞可生成C-X-C趋化因子配体(C-X-C chemokine ligand,CXCL)和C-C趋化因子配体(C-C chemokine ligand,CCL),如CXCL1、2、10,以及CCL2、3与5等[28]。趋化因子C-X3-C受体(C-X3-C chemokine receptor,CX3CR)1缺乏,对AIS大鼠病理模型的小胶质细胞活化和神经毒性具有抑制作用[29]。Sugiyama等[30]对HIBD大鼠病理模型研究结果显示,大鼠发生HIBD后24 h,静脉注射骨髓来源MSC,可显著降低M1型小胶质细胞活化数量,而抗炎细胞因子IL-2、-4水平增高,与活化小胶质细胞相关趋化因子,如CCL3与C-X3-C趋化因子配体(C-X3-C chemokine ligand, CX3CL)1,以及CXCL1、2、3及10水平则显著降低,尤其是CX3CL1、CXCL2水平。这可能是骨髓来源MSC减少M1型小胶质细胞数量和发挥其神经保护作用的机制之一。
采取MSCT治疗HIBD大鼠病理模型,可显著减少大鼠发生HIBD后7～14 d时的星形胶质细胞数量,并促进大鼠学习和记忆功能恢复[31]。体外共培养实验进一步证实,MSC可减少反应性星形胶质细胞增殖,这与MSC在HIBD微环境中产生的内源性IL-6激活AMP激活蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(AMP-activated protein kinase /mammalian target of rapamycin,AMPK/mTOR)信号传导途径有关[31]。HIBD大鼠病理模型建模成功48 h后,通过脐带血来源MSC,对大鼠采取MSCT治疗的结果显示,可显著抑制外周血中促炎性细胞因子IL-17及γ-与α-干扰素水平,增加抗炎性细胞因子IL-10产生,并诱导CD4+CD25+Foxp3+ T细胞表达,缩小脑梗死面积[32]。由此可见,MSCT治疗除了对HIBD动物的神经胶质细胞具有调节作用,MSC还可抑制促炎性细胞因子和促进抗炎性细胞因子释放。MSC对脑功能神经保护作用的潜在关键机制,可能是对神经胶质细胞的调节和促进抗炎性细胞因子,如IL-10的释放。
3 促进神经元修复与再生
髓鞘是中枢神经系统中少突胶质细胞质膜的特殊部分,完整的髓鞘有助于轴索动作电位快速、跳跃性传导[33],还能产生支持轴索功能和神经元存活的神经营养物质[12]。少突胶质细胞数量减少,可使髓鞘减少,最终导致HIBD大鼠病理模型皮质区域相互连接不足,影响其认知功能和行为[12]。采取MSCT治疗,可使大鼠缺血大脑半球新生少突胶质细胞祖细胞、成熟少突胶质细胞和髓鞘形成大量增加[34]。Zhang等[12]对HIBD大鼠病理模型的研究发现,大鼠发生HIBD后,可成熟少突胶质细胞数量减少,并诱导脱髓鞘,而对大鼠采取MSCT和脐带血单个核细胞(cord blood mononuclear cells)治疗14 d后,可以上调成熟少突胶质细胞标志物髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein)表达,并诱导其再髓鞘化,从而改善大鼠远期学习及记忆功能。
纹状体是新生大鼠和人类围生期发生HIBD后的主要损伤部位之一。新生大鼠发生HIBD 1周后,邻近纹状体的心室下区(subventricular zone,SVZ)出现内源性细胞增殖和神经发生,但是SVZ中新形成的细胞,则以神经母细胞形式迁移到受损纹状体中,并向表型成熟的钙视网膜蛋白中间神经元分化,而不是分化为纹状体中等棘状投射神经元[35]。Cameron等[36]对发生HIBD 1周后的新生大鼠采取延迟皮下注射骨髓来源MSC治疗的结果显示,该治疗可促进纹状体中等棘状投射神经元恢复,即神经发生和存活,并且采取高剂量MSC进行移植治疗,对中等棘状投射神经元恢复的促进作用,较低剂量更强,可将纹状体多棘投射神经元的绝对数量恢复至正常水平。由此可见,MSCT治疗可通过刺激少突胶质细胞增殖,分泌神经营养物质,并诱导其再髓鞘化,加强神经元之间的信号传递,从而发挥神经保护作用;也可通过直接促进SVZ受损神经元再生发挥神经保护作用。
4 抗细胞凋亡
细胞凋亡被认为是细胞程序性死亡的一种主要形式。动物和人类大脑对各种创伤的反应,均通过激活细胞凋亡级联反应实现[37]。控制细胞凋亡,则可以减轻其HIBD。建立氧-葡萄糖剥夺体外HIBD模型,通过共培养MSC与受损神经元,可以减少神经元凋亡[13]。采取人脐带血来源MSC治疗HIBD大鼠病理模型的研究结果显示,可减少大鼠纹状体神经元凋亡,但是对大脑皮质神经元无影响[12]。采取静脉注射骨髓来源MSC治疗,可减少HIBD新生大鼠病理模型大脑海马和齿状回中神经元凋亡,进而发挥神经保护作用[30]。凋亡相关蛋白Beclin-2和Caspase-3,在HIBD大鼠病理模型建立48 h时均高表达,经侧脑室注射人脐带血来源MSC后,则其表达水平均下降[37]。由此证实,人脐带血来源MSC,可促进HIBD大鼠神经功能恢复,其抑制神经元凋亡的机制,可能与其调节Beclin-2和Caspase-3表达水平有关。
5 抗氧化作用
新生儿大脑由于其物质组成、细胞结构及功能等特殊性,更容易受到氧化应激的影响[38]。新生儿HIBD后,活性氧、活性氮、一氧化氮(NO)等自由基迅速产生。通过介导细胞凋亡、自噬、线粒体损伤及其与炎症系统相互作用等机制,抑制神经系统功能,加剧脑组织损伤发生[39]。使用脐带血来源MSC治疗HIBD大鼠的结果显示,MSC通过中枢神经系统抗氧化应激保护因子红细胞系核因子2(nuclear factor erythroid 2,NF-E2)及其相关因子2(NF-E2-related factor-2,Nrf2),上调血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1)水平,并降低丙二醛水平而发挥作用[40]。这表明,MSC可通过抑制自由基产生,为细胞和细胞器膜提供抗氧化保护,从而发挥神经保护作用。活化的小胶质细胞,可释放自由基[24],而MSC可抑制小胶质细胞活化。因此推测,MSC抗氧化作用部分通过抑制小胶质细胞活化实现。Li等[41]采用香烟烟雾培养基共培养MSC与小鼠肺气管平滑肌细胞的结果显示,MSC可降低肺支气管平滑肌细胞线粒体活性氧水平,减轻氧化应激导致的线粒体功能障碍,从而发挥抗氧化作用。
6 小结
综上所述,MSCT对啮齿动物与哺乳动物的HIBD病理模型具有减轻脑损伤、促进远期学习和记忆功能恢复的作用。HIBD病理模型建模成功后,MSCT可通过分泌ECV、调节免疫、促进神经元修复与再生、抗细胞凋亡、抗氧化应激等多种机制,发挥神经保护作用。MSC基于其来源丰富,低免疫原性,以及在治疗HIBD实验动物中的有效性,有望成为临床治疗新生儿中、重度HIE的有效手段。但是,目前关于MSCT治疗HIBD的研究,仍然主要集中在动物实验阶段,对于治疗机制、治疗途径及不良反应的研究,尚需不断深入。目前美国杜克大学使用MSC治疗新生儿HIE的研究,尚未完成临床评价[15]。另外,由动物实验预示临床试验结果的研究发现,MSCT治疗小鼠相关疾病预后的效果,尚不能与临床疗效等效转化[42]。此外,不同来源的MSC,也可能具有不同神经修复效果。牙源性干细胞发育自外胚层神经嵴,已有文献报道乳牙牙髓来源干细胞,较脐带血来源MSC具有更强的促进神经突生长的作用[43]。因而推测,采用牙髓来源干细胞治疗新生儿HIE,或可取得相对更好的疗效,但是尚需临床试验进一步研究、证实。在MSC广泛用于临床治疗新生儿HIE之前,还需要更多的基础及多中心临床前药物效应动力学、药物动力学和毒理学研究予以证实。
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