何晓英1付 华2刘永刚1李小刚1
1.泸州医学院附属医院神经内科，四川泸州 646000；2.泸州医学院附属医院乳腺外科，四川泸州 646000
[摘要] 目的 研究丙戊酸钠（VPA）对癫痫患儿体重的影响及其机制。方法 按照纳入标准收集泸州医学院附属医院神经内科门诊2011年5月—2013年5月首次诊断癫痫后VPA单药治疗的患儿48例作为实验组，于治疗前、治疗后1、3、6个月检测患儿体质量指数（BMI）及血清瘦素水平。另选择健康儿童24例作为对照组。结果 实验组治疗后1、3、6个月BMI及血清瘦素均呈现出上升趋势，且两者在各时间点均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 VPA可增加癫痫患儿体重，其机制可能与显著上调血清瘦素水平有关。
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关键词 丙戊酸钠；癫痫；瘦素
[中图分类号] R742.1[文献标识码] A[文章编号] 1674-074２（２０１4）04（b）－０008-02
[作者简介] 何晓英（1975－），女，四川泸定人，硕士，副教授，主要从事脑血管病研究，E-mail：xiaoyinghe1010@163.com。
[通讯作者] 李小刚，男，教授，硕士研究生导师，主要从事脑血管病研究，E-mail：lixg5948@163.com。
随着现代医学理念的转变，在重视“病”的同时也开始重视“病人”，儿童癫痫作为一种全球性疾患，在治疗过程中既往更多关注的是药物疗效，目前药物对患者的不良反应越来越备受重视。抗癫痫药物丙戊酸钠（Valproic Acid，VPA）具有口服吸收快而完全、各种剂型生物利用度近100%、血浆蛋白结合率为80%～94%的特点，是治疗儿童各种类型癫痫发作和综合征的首选药物[1]。然而经过长期的临床应用发现VPA会影响患儿体重，伴随而来的是对VPA的依从性下降，从而使病情不能得到有效的控制。因此该研究收集了2011年5月—2013年5月该院神经内科门诊首次诊断癫痫后用 VPA 单药治疗的患儿进行研究，旨在探讨VPA对癫痫患儿体重的影响及作用机制，为临床工作中癫痫患儿选择药物提供理论依据。报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选择在该院神经内科门诊就诊的癫痫患儿48例为实验组，其中男33例，女15例，年龄范围2~9岁，平均年龄（5.05±2.97）岁，身高范围82~141 cm，平均身高（102.59±19.85） cm，体重范围8.8~32.1 kg，平均体重（18.68±6.47） kg。所有入选患儿均符合以下纳入标准：①诊断标准符合1981年国际抗癫痫联盟癫痫和癫痫综合征的分类；②首次诊断并使用抗癫痫药物；③近期未使用过影响糖、脂代谢及生长发育的药物；④自然进食状态；⑤内分泌或遗传代谢性疾病除外；⑥家长同意并签署知情同意书。另选择了24例健康儿童作为对照组。
1.2方法
1.2.1治疗方法实验组使用VPA（杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司生产），以10 mg/（kg·d）作为起始剂量，后逐渐增加至有效维持剂量。对照组不予任何干预处理。
1.2.2体检观察指标治疗前以及治疗后1、3、6个月末， 于清晨8：00空腹状态下由专人测量体质量（kg）和身高（m），体质量指数（BMI）=体质量/身高2 （kg/m）。每次复诊时需详细询问并记录其食欲变化情况。
1.2.3血清瘦素测定治疗前及治疗后1、3、6个月末，于清晨8：00空腹状态下采集静脉血4 mL，自然凝固10~20 min，离心（2 000~3 000转/min）20 min，后仔细收集上清，溶血严重标本剔除，血清置-70 ℃冰箱保存待测。保存过程中如出现沉淀，应再次离心。采用放射免疫法，严格按照说明书步骤进行操作。
1.3统计方法
采用SPSS13.0软件进行统计学处理，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，进行t检验。
2结果
2.1VPA 治疗患儿食欲变化情况
实验组中经VPA 治疗后表现出食欲增加的患儿43例，主要体现在单次进食量和进食次数的增加，食欲无明显变化的患儿4例，食欲欠佳的患儿1例。对照组患儿食欲无明显变化。
2.2VPA 治疗患儿BMI及血清瘦素变化情况
实验组、对照组治疗前后BMI、血清瘦素变化见表1。两组治疗前BMI和血清瘦素比较无显著差异。实验组患儿治疗后1、3、6个月BMI呈上升趋势（图1）。BMI治疗后1个月为（18.4±1.05） kg/m2，3个月为（19.4±1.01） kg/m2，6个月为（21.3±1.04） kg/m2，各时间点与对照组比较明显增高，差异有统计学意义（P<0.05）。实验组患儿治疗后1、3、6个月血清瘦素水平也呈现出上升趋势（图2），治疗后1、3、6个月血清瘦素分别为（4.59±0.37） ng/mL、（5.94±0.29） ng/mL、（7.32±0.21） ng/mL，各时间点与对照组比较明显增加，差异有统计学意义（P<0.05）。
3讨论
近10年来，广谱抗癫痫药物VPA已成为国内外治疗癫痫最主要的一线药物，但是随着长期的临床应用实践，VPA的副作用也逐渐凸显。有研究发现VPA 治疗后可有一过性ALT、AST增高，还有研究观察到长期应用VPA可诱发高同型半胱氨酸血症从而加大心脑血管疾病发病的风险[2]，另外还有文献报道育龄妇女服用后多囊卵巢发病率由10%增至20%[3]。VPA作为治疗儿童各种类型癫痫发作和综合征的首选药物，其对患儿体重的影响及发生机制越来越受到关注。
该资料按纳入标准选取了46例癫痫儿童，观察VPA对其体重的影响。因儿童体重会随年龄的增长而增加，体质量指数（body mass index，BMI） 却不受生长因素的影响，能够较准确且灵敏的反应儿童肥胖程度，所以该资料观察指标为接受VPA治疗的患儿BMI变化情况。结果显示在观察期内实验组患儿BMI呈上升趋势，而对照组儿童BMI无明显变化，两者相比有显著统计学差异，与国内外报道一致[4-5]，该结果提示VPA治疗后会增加癫痫患儿体重。VPA引起癫痫患儿体重增加的机制目前尚不完全清楚，有实验发现VPA改变了体内胰岛素水平及机体对胰岛素的敏感性导致能量代谢失衡所致[6]，还有研究证实VPA 治疗可诱发癫痫患儿糖、脂代谢功能紊乱从而引起患儿体重增加[4]。
机体体重除受到胰岛素、糖和脂等内分泌代谢的影响外，目前蛋白质激素瘦素对体重的调控作用日益受到重视。瘦素主要由脂肪组织合成并分泌入血，发挥生物学作用的途径是：通过与位于下丘脑的瘦素受体OB-RL结合成二聚体，激活以JAK-STAT为主的信号转导途径，双向调节生长激素、去甲肾上腺素、胰岛素、糖皮质激素等多种内分泌激素，从而抑制食欲、促进能量消耗、减少脂肪堆积、减轻体重，理论上如果瘦素增高则会导致消瘦，瘦素缺乏则容易造成肥胖。然而在诸多研究中发现大部分肥胖者血清中能检测出大量瘦素，瘦素水平与体重、体脂成分呈正相关，这与瘦素自身的生物学作用相悖，因此学者们提出了瘦素抵抗的观点[7]，即由于瘦素转运通道饱和或瘦素受体激活、信号转导功能障碍导致机体对瘦素不敏感，不能正常发挥抑制食欲、促进能量消耗、减少脂肪堆积的作用，所以肥胖是瘦素抵抗的结果。该实验结果发现接受VPA治疗后，患儿血清瘦素水平表现出上升趋势，且各时间点较对照组明显增加，差异有统计学差异，与其他文献报道一致[8]。同时该资料也观察到实验组患儿单次进食量和进食次数都出现了增加的现象，而对照组患者进食量无明显变化，进一步证明高瘦素水平未发挥本身生物学作用，即存在瘦素抵抗。因此根据实验结果我们推测：VPA治疗后上调血清瘦素水平，因存在瘦素抵抗，机体对瘦素的反应减弱（甚至于完全无反应），不能正常发挥瘦素抑制食欲、促进能量消耗、减少脂肪堆积的作用，这可能是VPA引起患儿体重增加的另一因素。但是VPA通过何种信号途径上调瘦素水平有待进一步研究。
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参考文献
[1]陈新谦，金有豫，汤光．新编药物学[Ｍ].17版.北京：人民卫生出版社，2011：218.
[2]江志，张洁，杨理明，等.癫痫儿童服用丙戊酸钠或卡马西平后血同型半胱氨酸的变化[J].儿科药学杂志，2012，18（2）：1-4.
[3]吴希如，林庆.小儿神经系统疾病基础与临床[M].2版.北京：人民卫生出版社， 2009：516-527.
[4]Verrotti A， Manco R， Agostinelli S，et al.The metabolic syndrome in overweight epileptic patients treated with valproic acid[J].Epilepsia，2010，51（2）：268-273.
[5]周银娥，韩蕴丽.丙戊酸钠对癫患儿体质量及糖、脂代谢指标的影响[J].实用儿科临床杂志，2012，27（19）：1521-1523.
[6]Cansu A， Serdaroglu A， Camurdan O，et al.Serum insulin， cortisol， leptin， neuropeptide Y， galanin and ghrelin levels in epileptic children receiving valproate[J].Horm Res Paediatr，2011， 76（1）： 65-71.
[7]Masuccio F， Verrotti A， Chiavaroli V， et al. Weight gain and leptin resistance in children treated with valproate： the influence of time[J].J Child Neurol， 2010， 25 （8）：941-947.
[8]Grosso S， Luisi S， Mostardini R， et al. Circulating levels of allopregnanolone， a neuroactive steroid， and leptin during treatment with valproic acid in children with epilepsy[J]. Neuroendocrinology， 2011， 93（3）： 159-164.
（收稿日期：2014-01-07）