陈健青 蔡清 夏国波
【摘要】目的 观察采用大剂量丙种球蛋白联合甲泼尼龙治疗小儿手足口病合并神经系统损害的临床疗效。方法 选取2012年1月~2014年1月收治的90例小儿手足口病合并神经系统损害患者作为研究对象，将其随机分为观察组与对照组各45例。对照组给予小剂量甲泼尼龙、利巴韦林与20%甘露醇治疗，观察组在对照组基础上加用大剂量的丙种球蛋白（IVIG）治疗，观察比较两组患儿的发热持续时间、神经系统症状恢复时间、病程等。结果 观察组患者各项指标均优于对照组（p<0.05），有统计学意义，其中两组持续发热时间分别为（4.31±1.23）、（5.67±1.01）d，神经系统症状恢复时间分别为（2.08±1.23）、（2.93±1.31）d，病程分别为（4.31±1.39）、（6.01±1.34）d；观察组治疗总有效率为97.78%，对照组总有效率为77.78%，观察组明显高于对照组（p<0.05），具有统计学意义。结论采用大剂量丙种球蛋白联合甲泼尼龙治疗小儿手足口病合并神经系统损害的临床疗效显著，能够有效缩短患儿持续发热时间、神经症状恢复时间与病程，值得在临床中推广。
【关键词】手足口病 神经系统损害 丙种球蛋白 甲泼尼龙
【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical effect of large dose of gamma globulin combined with methylprednisolone in treatment of children with hand foot and mouth disease with nervous system damage. Methods
We selected 90 cases of children with hand foot in our hospital from 2012 January to 2014 January containing mouth disease with nervous system damage in patients as the research object， then they were randomly divided into observation group and control group with 45 cases in each group. The control group was given small dose of methylprednisolone， Leigh Bhave Lin with 20% mannitol treatment； The observation group in the control group based on the use of gamma globulin high dose （IVIG） treatment， were compared between the two groups of children with duration of fever， nervous system symptom recovery duration， etc. Results
Two groups of patients with persistent fever time was （4.31 ± 1.23） d， （5.67 ± 1.01） d；Nervous system symptom recovery time was （2.08 ± 1.23） d， （2.93 ± 1.31） d； Course of disease were （4.31 ± 1.39） d， （6.01 ± 1.34） d， and the patients in observation group each indicators are better than the control group （p<0.05）. There is statistical significance. The observation group the total effective rate was 97.78%， and total effective rate of the control group was 77.78%. The observation group was significantly higher than the control group （p<0.05）. ConclusionUsing large dose of gamma globulin combined with methylprednisolone clinical curative effect of the treatment of children with hand foot and mouth disease with nervous system damage was significant， and it can effectively shorten the children fever time， neural symptom recovery time and duration. It is worthy to be popularized in clinic.
【Key words】Hand foot and mouth disease， Nervous system damage， Gamma globulin，Methylprednisolone
【Author′s address】People’s Hospital of Shangrao， Shangrao， Jiangxin， 334000， China
doi：10.3969/j.issn.1671-332X.2014.12.021
手足口病是一种全球性的传染性疾病，常见于学龄前儿童，通常是由肠道病毒感染引起的，对呼吸系统、神经系统与消化系统都有较大危害，主要临床症状为发热、手、足、口、臀部等部位出现疱疹，重症患儿出现合并神经系统损害，其中以脑膜炎型、脑炎型、脑脊髓炎型为主，这是导致该病高死亡率的重要因素［1］。卫生部于2010年发布的诊疗指南中提出，重症手足口患儿可适当使用激素治疗，但合理使用肾上腺皮质糖激素在目前临床治疗中仍未达成统一意见［2］。我院为研究大剂量丙种球蛋白联合甲泼尼龙治疗小儿手足口病合并神经系统损害的临床治疗效果，选取收治的90例小儿手足口病合并神经系统损害患者作为研究对象，给予丙种球蛋白、甲泼尼龙治疗，取得较好的效果，现报道如下。
1资料与方法
1.1临床资料
选取我院2012年1月~2014年1月收治的小儿手足口病合并神经系统损害患者90例，将其随机分为观察组与对照组各45例，其中观察组男23例，女22例；最大年龄6岁，最小年龄6个月，平均（2.9±1.2）岁；平均病程为（3.09±1.19）d；持续高热患者38例，肢体抖动患者29例，头痛以及呕吐患者18例。对照组男26例，女19例，最大年龄5岁，最小年龄7个月，平均（2.7±1.3）岁；平均病程为（3.21±1.25）d；持续高热患者35例，肢体抖动患者30例，头痛以及呕吐患者19例。两组患者的性别、年龄、平均病程、症状等方面根据统计学分析，无明显差异（p>0.05），具有可比性。所有患者均事先征求患者及其家属同意并签署自愿书，患者资料的医学伦理审查及分析调查得到相关医学伦理委员会批准。
1.2纳入标准
所有患者均符合《手足口病诊疗指南》中的临床诊断标准，经腰椎穿刺术脑髓液检查、影像学检查与脑电图检查显示有神经系统损害；均伴有发热、手、足、口以及臀部出现疱疹等临床症状，部分患者伴有肢体抖动、头痛、呕吐症状，经诊断被确诊为小儿手足口病合并神经系统损害患者。
1.3方法
两组患儿均给予20%甘露醇，剂量为每次1~2 g/kg，每4~6 h一次，静脉推注呋塞米，剂量为每次1~2 mg/kg，每6~8 h一次；限制液体入量 60 ～80 ml·kg-1·d-1，连续注射2 d；在此基础上，对照组再给予利巴韦林静脉滴注进行抗病毒治疗，剂量为10 mg/（kg·d），疗程为5 d，给予甲泼尼龙进行抗炎治疗，剂量为10 ～15 mg·kg-1·d-1，疗程为3 d；观察组在对照组基础上，观察组加用丙种球蛋白，剂量为1 g/（kg·d），疗程为2 d。观察并详细记录所有患儿发热持续时间、神经系统症状恢复时间、病程以及不良反应等。
1.4疗效判断［3］
临床症状与体征消失，且影像学检查或实验室检查显示正常，可视为痊愈；临床症状与体征消失，实验室检查显示正常，但影像学检查显示遗留不同程度的后遗症，则可视为病情好转；临床症状或体征无明显改善，甚至出现加重，实验室检查、影像学检查显示病情无明显好转，则可视为无效。总有效率=（痊愈+病情好转）/例数×100%。
1.5统计学分析
使用SPSS 13.0统计软件对本次观察数据进行处理，其中计量资料用（±s）表示，计量资料用t检验，计数资料用?2检验，p<0.05为差异，表示有统计学意义。
2结果
2.1两组患儿临床症状及体征恢复时间比较
观察组患儿的发热持续时间、神经系统症状恢复时间以及病程均少于对照组（p<0.05），比较差异有统计学意义，见表1。
2.2两组患儿治疗效果比较
观察组治疗总有效率为97.78%，对照组总有效率为77.78%，两组患儿治疗有效率比较有显著性差异（p<0.05），有统计学意义，见表2。
2.3两组患儿不良反应比较
两组患儿短期内未见明显不良反应，比较无差异（p<0.05），不具有统计学意义（p>0.05）。
3讨论
小儿手足口病是一种急性传染性疾病，以夏季、秋季为高发病时期，常见于学龄前儿童，潜伏期通常为3~7 d，发热温度通常在38 ℃左右，主要临床症状为手、足、口腔以及臀部出现疱疹，且具有不痒、不痛、不结痂以及不结疤等四个临床特征，患儿前期有发热、咳嗽、呕吐、流涕、恶心等症状，且患儿通常因口腔溃疡疼痛，出现流涎拒食现象，这时就要及时治疗。手足口病通常表现在口腔与皮肤上，但是随着病情的发展会逐渐侵犯患儿的脑、心、肾等内部器官，严重的出现合并神经系统损害。神经系统症状通常在感染的第1~5天内表现出来，出现持续发热症状，对于该类患儿就要及时发现，及时治疗，给予患者对症支持治疗，稳定内环境，给予呼吸以及循环支持，利用大剂量丙种球蛋白抑制病毒，酌情应用激素［4-6］。
手足口病合并神经系统损害通常是由EV71（肠道病毒71型）感染引起的，有研究结果显示，低年龄、感染EV71、及其EV71 高发地区与手足口病重症的发生有着密切联系［7］。目前，该病毒对神经系统的损害机制暂不明确，但可根据逆行顺序进行分析研究。首先脊髓前角细胞被感染，随后扩散至脊髓高位阶段以及脑组织，根据2011年由卫生部制定的《肠道病毒71 型（ EV71） 感染重症病例临床救治专家共识》的相关标准，将肠道病毒71型感染划分为5期，其中神经系统受累期被划分为第Ⅱ期，该时期患儿属于手足口病重症病例［8］。医护人员要认真观察患儿呼吸、体温、血压以及心率等，这些是导致患儿发展成为危重症病例的关键因素。一旦发现患儿出现与本身体温不符合的心率、呼吸（过快或过慢）、血压升高等现象，表示患儿出现心血管功能紊乱，提示该患儿已进入手足口病第Ⅲ期，这阶段患儿的死亡率极高，因此患儿处于第Ⅱ阶段时就要积极采取有效的解决措施，阻断疾病发展。在临床治疗中应该适当应用甘露醇等脱水利尿剂，有效降低颅内高压，使用丙种球蛋白以及合理控制液体摄入量。
丙种球蛋白主要用于传染性肝炎、预防麻疹等病毒性疾病控制，与抗生素合用，对病毒性或细菌性疾病感染疗效显著，生物半衰期为16~24 d，是将人的血浆经过特殊处理，取得其中含多价抗体的（可供静脉输注）丙种球蛋白制品，最终产物均为IgG，同时也含有微量的IgM与IgA，作用机制有以下几点：①有中和毒素的作用［9］；②能够封闭单核巨噬细胞Fc受体，有效抑制抗原递呈；③有效抑制炎性因子的释放以及繁殖；④抑制补体导介所受的免疫损伤；⑤促进独特型决定簇抗与独特型抗体结合，调节独特性免疫网络；⑥促进可溶性循环免疫复合物转化成为不溶性循环免疫复合物，被巨噬细胞转移、吞噬，实现抑制Ⅲ型变态反应的目的；⑦加速激活补体系统活性。在小儿手足口病合并神经系统损害治疗中，应用丙种球蛋白，能够中和病毒抗体，治疗与抑制病毒性脑炎发展，加快清除病毒，下调IL-6与TNF-α含量，充分抑制免疫介质的炎症损伤与过度免疫反应，这与陆国平等［10］人的研究结果一致。
甲泼尼龙为水溶性药物，可用于肌肉注射或将其溶解在葡萄糖液中，进行静脉滴注，抗炎作用显著，治疗该疾病的机制主要有：①抑制非特异性免疫。应用适当的甲泼尼龙（采用静脉滴注的形式）治疗，能够迅速提高血药浓度，此时的血药浓度可达5 mg/l，与口服泼尼松后的血液浓度相比，是口服泼尼松的250倍，能够短时间内提高脑组织内的浓度，在中枢神经内产生强烈的非特异抑制功能。②能够有效防止血清中有害因子以及免疫活性细胞对中枢神经系统的影响。③减轻急性脱髓鞘病变组织的水肿以及炎症程度，逆转神经传导阻滞，提高脱髓鞘区的神经功能，发挥药物作用。④减少受损组织产生的钙介导的神经纤维降解产物，达到降低受损脊髓中脂质过氧化物的含量的目的，减少对微血管与细胞膜的影响［11-12］。在治疗小儿手足口病合并神经系统损害疾病时，应用大剂量丙种球蛋白联合甲泼尼龙，能够有效提高患儿免疫力，抑制病毒感染与传播，阻止病情恶化，降低患儿死亡率［13］。
通过本次观察可以看出，观察组患儿的发热持续时间、神经系统症状恢复时间与病程时间分别为（4.31±1.23）、（2.08±1.23）、（4.31±1.39）d，对照组分别为（5.67±1.01）、（2.93±1.31）、（6.01±1.34）d，观察组均少于对照组，两组比较差异有统计学意义（p<0.05）；观察组治疗为97.78%，对照组总有效率为77.78%，观察组高于对照组（p<0.05），具有统计学意义。由此可见，采用大剂量丙种球蛋白联合甲泼尼龙治疗小儿手足口病合并神经系统损害的临床疗效显著，值得在临床中推广。
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