宜华
不久前，中国医师协会内分泌代谢科医师分会公布了《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则的专家共识》，对不同肾功能分期患者如何选择口服降糖药进行了建议和指导。以下对其主要内容进行解读。
糖尿病肾病患病率高
慢性肾病是严重威胁人类健康的常见慢性病，病因多种多样，由糖尿病所引发的肾病称为糖尿病肾病。我国糖尿病患病率逐年升高，目前患者约有9240万。糖尿病与慢性肾病关系密切，糖尿病患者慢性肾病发生风险较非糖尿病者增加2.6倍。近期全国慢性肾病流行病学调查显示，我国成年人中慢性肾病患病率为10.8%，据此估算18岁以上人群慢性肾病患者人数约1.195亿。在发达国家，糖尿病已是导致慢性肾病的主要病因。在发展中国家，糖尿病也正逐渐成为慢性肾病的主要致病原因。研究表明，我国住院的糖尿病患者中，有33.6%合并肾脏并发症。
糖尿病肾病的肾功能分期
糖尿病肾病是糖尿病引起的严重和危害性最大的一种慢性并发症。目前，国内外大部分指南是根据肾小球滤过率(GFR)来进行慢性肾病的肾功能分期。根据患者的GFR降低程度，可将糖尿病肾病的肾功能分为5期（见附表）。
口服降糖药的选择策略
选药原则 糖尿病肾病的理想降糖治疗策略是在有效降糖的同时，不增加低血糖发生的风险，也应避免诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭的风险。口服降糖药的选择应基于药物的药代动力学特征以及患者的肾功能水平综合判断。在使用某些低血糖风险较大的口服降糖药时需严格监测血糖，确保随机血糖>5毫摩尔／升以避免低血糖的发生。
血糖控制目标值 对糖尿病肾病患者的血糖控制目标应遵循个体化原则，尽量避免低血糖的发生。糖尿病肾病患者的血糖控制目标：糖化血红蛋白(HbAlc)不超过7%；对中老年患者，HbAlc控制目标可适当放宽至不超过7%～9%。一方面避免血糖水平控制过低而出现低血糖，另一方面避免血糖水平过高而出现代谢异常及感染。当慢性肾病导致红细胞寿命缩短时，HbAlc检测结果可能被低估。对晚期糖尿病肾病患者，使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠。应监测空腹及餐后血糖，以更好地了解血糖控制情况。
选降糖药看肾功能指标
口服降糖药作为临床最常用的降糖手段，对于糖尿病肾病患者的血糖控制具有重要意义。但口服降糖药种类繁多，各类药物的药代动力学差异显著，某些糖尿病肾病患者对经肾排泄药物或其活性代谢产物的清除减少，因而伴随着不同程度的低血糖风险。因此，必须充分了解各种药物的药代动力学特点，结合患者肾功能情况进行个体化选择，确保在有效降糖的同时不增加低血糖风险。
双胍类 目前，国内外指南均一致推荐二甲双胍作为糖尿病肾病患者控制血糖的一线用药，其主要药理作用是通过减少肝糖输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。二甲双胍可使HbAlc降低126～2%，并可减轻体重且不增加低血糖风险。英国前瞻性糖尿病研究显示，二甲双胍可降低肥胖糖尿病肾病患者心血管事件和死亡风险。二甲双胍直接以原形经肾脏排泄，当肾功能损害时易发生二甲双胍与乳酸在体内蓄积，从而增加乳酸性酸中毒风险。二甲双胍用于慢性肾病肾功能3a期患者时减量，当GFR<45毫升／分钟时停用。
磺脲类为胰岛素促泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。磺脲类药物可降低HbAlc 1%～2%，是目前国内外指南中推荐的控制糖尿病肾病患者高血糖的主要用药。
格列本脲的半衰期较长，其活性代谢产物约50%经肾脏排泄，可在患者体内积聚并引起严重的低血糖，且持续时间超过24小时。该药仅可用于慢性肾病肾功能l～2期的患者；3～5期禁用。
格列美脲的代谢产物仍有降糖活性，其代谢产物及原型的60%经肾脏排泄。格列美脲用于慢性肾病肾功能1一2期患者无需调整剂量；3a期减量；3b～5期禁用。
格列吡嗪和格列齐特的代谢产物均无降糖活性，虽然主要经肾脏排泄，但低血糖风险小于格列本脲和格列美脲。格列吡嗪用于慢性肾病肾功能1～2期患者无需调整剂量；3期减量；4～5期禁用。格列齐特用于慢性肾病肾功能1～2期患者无需调整剂量；在3a期减量，3b期用药经验有限，需谨慎用药；4～5期禁用。
格列喹酮的代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，仅5%经肾脏排泄，受肾功能影响较小。该药可用于慢性肾病肾功能1～3期的患者且无需调整剂量；4期用药经验有限，需谨慎用药；5期禁用。
格列奈类该类降糖药为非磺脲类胰岛素促泌剂，主要通过刺激早相胰岛素分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，可降低HbAlc 0.5%～2.0%，其低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。
格列奈类主要代表药物为那格列奈和瑞格列奈。那格列奈及其代谢产物83%经肾脏排泄，随着肾功能的降低，那格列奈的活性代谢产物水平增加，而瑞格列奈却未发现此现象。瑞格列奈及其代谢产物仅8%经肾脏排泄。临床试验表明，使用瑞格列奈7天后，肾功能正常患者与不同程度糖尿病肾病患者相比，血药浓度没有明显差别，提示瑞格列奈在糖尿病肾病患者体内无蓄积。瑞格列奈用于慢性肾病肾功能1～5期的患者无需调整剂量；如起始用药，应0.5毫克起始。那格列奈用于慢性肾病肾功能1～3a期患者时，无需调整剂量；3b～4期减量；5期禁用。
噻唑烷二酮类该类药物能明显增强机体组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛B细胞功能，从而降低血糖，可降低HbAlc l.0%～1.5%。主要代表药物为吡格列酮和罗格列酮，均经肝脏代谢，不增加低血糖风险。该类药物的常见不良反应是液体潴留，因而对于重度心力衰竭患者应慎用。此外，绝经后妇女服用该类药物发生骨折及骨质疏松的风险增加，因此慎用于潜在骨疾病的患者（如肾性骨营养不良）。吡格列酮用于慢性肾病肾功能1～3a期患者时，无需调整剂量；3b～5期患者用药经验有限，需谨慎用药。罗格列酮因增加心血管风险的安全性问题引起了国内外的警惕，目前美国食品药品监督管理局(FDA)已严格限制其使用。
a一糖苷酶抑制剂 该类药可通过延缓碳水化合物在小肠上段的吸收而降低餐后血糖，适用于饮食结构以碳水化合物为主且餐后血糖升高的患者，可降低HbAlc 0.5%～0.8%，不增加体重且有减轻体重的趋势。主要代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖等。阿卡波糖口服后很少部分被吸收，随着肾功能的降低，阿卡波糖及其代谢产物的血药浓度显著增加。阿卡波糖、伏格列波糖均可用于慢性肾病肾功能1～3期患者，不必调整剂量；4～5期禁用。
特殊人群的治疗策略
儿童和青少年糖尿病肾病患者尽管美国糖尿病协会推荐口服降糖药作为儿童和青少年2型糖尿病患者的一线治疗，但其中仅二甲双胍被美国食品药品管理局(FDA)批准用于10岁以上的儿童，其使用注意事项与成人相同。
老年糖尿病肾病患者老年患者通常有多种合并症，尤其是心血管疾病以及认知功能障碍，因此应加强对多种危险因素的管理。对该类患者尤其应注意避免低血糖的发生，适当调整降糖目标，并视患者的具体情况而选用口服降糖药；应从小剂量开始，逐渐增加剂量并注意观察患者的反应和可能的不良反应。
（编辑／东胜）