摘 要：目的:探讨恩替卡韦联合氧化苦参碱治疗对肝纤维化患者肝功能及肝纤维化指标的影响。方法:选取2018年1月至2019年12月在我院消化科住院的慢性乙型肝炎肝纤维化患者98例，分为联合治疗组和恩替卡韦组各49例，两组患者均进行常规治疗，恩替卡韦组患者口服恩替卡韦治疗，联合治疗组患者采用恩替卡韦联合氧化苦参碱治疗，观察两组患者治疗前后肝功能、肝纤维化、炎症指标的变化及不良反应发生情况。结果:与恩替卡韦组相比，联合治疗组患者肝功能、肝纤维化、炎症指标好转时间、IL-6、IL-8、IL-10、TGF-β1、IFN-γ、TNF-α、肝功能指标、肝纤维化指标水平明显降低(P<0.05);与恩替卡韦组相比，联合治疗组IL-2水平明显下降(P<0.05),治疗总有效率较高(P<0.05);两组患者不良反应发生情况无明显差异(P>0.05)。结论:应用恩替卡韦联合氧化苦参碱治疗肝纤维化患者，可有效改善肝功能及肝纤维化程度，效果显著。
关键词：肝纤维化 恩替卡韦 氧化苦参碱 细胞因子
The therapeutic value of entecavir combined with oxymatrine in the treatment of liver fibrosis and its effect on the expression of cytokines
WANG Guang-na WANG Guang-yu ZHANG Shao-hua
Department of hepatobiliary surgery,the Seventh People's Hospital of Hebei Province; Static distribution center, the Seventh People's Hospital of Hebei Province; Department of internal medicine, the Seventh People's Hospital of Hebei Province of Hebei geriatric hospital;
Abstract：Objective:To explore the therapeutic value of entecavir combined with oxymatrine in patients with liver fibrosis and the effect on the expression of cytokines.Methods:From January 2018 to December 2019, 98 patients with liver fibrosis in the Department of Gastroenterology of our hospital were selected. The patients were divided into the combined treatment group and entecavir group with 49 cases in each group. Both groups were given routine treatment. Entecavir group was treated with entecavir. The combined treatment group was treated with entecavir combined with oxymatrine. The improvement time of liver function, liver fibrosis and inflammation indexes were observed. The levels of IL-6, IL-8, IL-2, IL-10, TGF-β1, IFN-γ and TNF-α were detected by ELISA.Total bilirubin(TBIL), aspartate aminotransferase(ASL), alanine aminotransferase(ALT), albumin/globulin(ALB/GLB) were detected by automatic biochemical analyzer. Procollagen type Ⅲ(PC Ⅲ), collagen type Ⅳ(Ⅳ-C), hyaluronic acid(HA) and laminin(LN) were detected by radioimmunoassay. Statistical treatment effect and adverse reactions were observed. Results:Compared with entecavir group, the improvement time of liver function, liver fibrosis, inflammatory indexes, IL-6, IL-8, IL-10, TGF-β1, IFN-γ,TNF-α, liver function indexes and liver fibrosis indexes in the combined treatment group were significantly lower than those in the entecavir group(P<0.05). Compared with entecavir group, the level of IL-2 in combined treatment group was significantly decreased(P<0.05). Compared with entecavir group, the total effective rate of combined treatment group was higher(P<0.05). Compared with entecavir group, the total adverse reactions of combined treatment group were higher(P>0.05). Conclusion:Entecavir and Oxymatrine can effectively reduce the levels of IL-6, IL-8, and IL-10, and improve liver function and degree of liver fibrosis.
Keyword：entecavir; oxymatrine; hepatic fibrosis; cytokines;
肝纤维化是由于肝细胞坏死和炎症刺激导致，使肝脏内胶原等细胞外基质的增殖和降解失去平衡，导致肝内纤维结缔组织异常沉积的病理过程[1-4]。有研究表明，肝纤维化的病理过程是可逆的，早期诊断和及时有效的治疗可预防肝纤维化的发展，但目前尚无特别有效的药物。我们采用恩替卡韦联合氧化苦参碱治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者，取得较好疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年1月至2019年12月在我院消化科住院的患者98例，诊断均符合《肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)》中慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断标准[5],分为恩替卡韦组和联合治疗组各49例。恩替卡韦组患者中男32例，女17例；年龄23～56岁，平均(37.53±15.67)岁。联合治疗组患者中男28例，女21例；年龄26～52岁，平均(37.05±16.15)岁。排除伴有严重心肾功能障碍、失代偿期肝硬化、肝性脑病者、肝癌进展期、其他原因引起肝纤维化者，妊娠及哺乳期妇女。两组患者在性别、年龄、病情等一般资料方面比较差异无统计学意义(P>0.05),有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者及家属对本研究知情，并签署知情同意书。
1.2 治疗方法
两组患者均进行常规保肝对症治疗，恩替卡韦组患者在常规治疗的基础上口服恩替卡韦(苏州工业园区药科大新药开发中心有限公司生产，国药准字：H20133073,规格：0.5 mg/片)治疗， 1片/次， 1次/d。联合治疗组患者在恩替卡韦组治疗的基础上口服氧化苦参碱(正大天晴药业集团股份有限公司生产，国药准字：H20010763,规格：0.1 g/粒),3粒/次，3次/d, 3个月为1疗程。
1.3 观察指标
①观察两组患者治疗前后肝功能的变化，采用全自动生化仪罗氏P800检测。②观察两组患者治疗前后肝纤维化指标(PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN)的变化，采用放射免疫法检测。③观察两组患者治疗前后炎症指标(IL-6、IL-8、IL-2、IL-10、TGF-β1、IFN-γ、TNF-α)的变化，采用酶联免疫吸附试验法(ELISA法)检测。④观察两组患者治疗前后不良反应发生情况。
1.4 临床疗效评价标准
显效：肝纤维化、肝功能指标改善90%以上，患者临床体征完全消失，生活正常。有效：肝纤维化、肝功能指标等改善50%～90%,患者临床体征好转，可以进行日常工作。无效：肝纤维化、肝功能指标改善的幅度低于50%,与治疗前相比，患者临床体征没有改善，甚至加重，生活无法自理。总有效率=(显效数+有效数)/总例数。
1.5 统计学方法
采用SPSS 20.0统计软件对数据分析处理。计量资料采用均数±标准差(x¯±s)描述，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料采用%表示，采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者肝功能、肝纤维化、炎症指标好转时间比较
见表1。
表1 两组患者肝功能、肝纤维化、炎症指标好转时间比较(x¯±s,周)
2.2 两组患者治疗前后炎症指标的变化
见表2、3。
2.3 两组患者治疗前后肝功能的变化
见表4。
2.4 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标的变化
见表5。
表2 两组患者治疗前后IL-6、IL-8、IL-2、IL-10水平比较(x¯±s,pg/ml)
表3 两组患者治疗前后TGF-β1、IFN-γ、TNF-α水平比较(x¯±s,pg/ml)
表4 两组患者治疗前后肝功能指标比较(x¯±s)
表5 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较[x¯±s,(μg/L)]
2.5 两组患者临床疗效比较
见表6。
表6 两组患者临床疗效比较 [n(%)]
2.6 两组患者不良反应发生情况比较
见表7。
表7 两组患者不良反应发生情况比较 [n(%)]
3 讨论
肝纤维化是指肝内结缔组织异常增生，以门管区及肝小叶内纤维组织的异常增生和沉积为特征，导致肝脏结构变形，进一步加重肝功能损害[6]。肝纤维化的形成主要是由胶原蛋白、蛋白多糖、糖胺多糖等细胞外基质的异常增殖引起的，这是许多慢性肝病发展为肝硬化的必要病理过程[7]。肝纤维化是所有慢性肝病的共同病理基础，病毒性肝炎、代谢紊乱和营养紊乱、胆汁淤积、自身免疫性损害等因素可引起肝纤维化。病毒性肝炎在中国比较普遍，是导致肝纤维化的主要疾病。肝纤维化继续发展，25%～40%的患者最终会发展成肝硬化。在肝硬化之前，肝纤维化可以逆转[8,9]。肝纤维化是慢性乙型肝炎、肝硬化和肝癌之间的关键中间环节，是慢性乙型肝炎发展为终末期肝硬化的必要病理过程[10]。本文研究显示，恩替卡韦联合氧化苦参碱可有效降低肝纤维化患者IL-6、IL-8、IL-10、TGF-β1、IFN-γ水平。
恩替卡韦是一种选择性抑制HBV逆转录酶聚合酶的脱氧鸟嘌呤核苷类药物，具有安全、方便、耐药低等优点。口服后可在肝细胞中转化为活性三磷酸盐，通过与天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤竞争，抑制HBV-DNA聚合酶活性，干扰HBV复制过程[11]。恩替卡韦通过抑制HBV复制，降低肝脏炎症程度，逆转假小叶性肝硬化的形成，促进肝功能恢复。氧化苦参碱是以苦参碱和苦参根中提取的苦参次碱-15-酮为基本结构的化合物。苦参碱具有抗过敏作用，能抑制炎症介质的释放，降低毛细血管的通透性，抑制肉芽组织的增殖，其抗炎作用与氢化可的松相似，见效快、作用持久[12]。本文研究显示，与恩替卡韦组相比，联合治疗组患者肝功能、肝纤维化、炎症指标好转时间显著缩短，表明应用恩替卡韦联合氧化苦参碱治疗肝纤维化患者效果更显著。
IL-2是一种重要的细胞因子，在人体免疫系统中起调节作用，具有增强免疫力、抗肿瘤、抗感染等生物活性，可治疗恶性肿瘤、肝炎等疾病[13]。IL-6水平升高可促进肝脏炎症反应，刺激肝纤维化，加重肝硬化[14]。IL-10也称为细胞因子合成抑制因子，是一种多效性细胞因子，在多种类型细胞中发挥免疫抑制或免疫刺激的作用[15]。IL-8是趋化因子家族的一种细胞因子，在参与和调节人类生殖生理和病理过程的作用已得到肯定，其作用机制之一就是与其特异性受体结合而发挥作用[16]。TGF-β1是一种纤维性因子，促进肝细胞损伤、坏死、甚至凋亡。它对肝细胞有影响并促进它们转化为肌成纤维细胞[17]。TNF-α是一种肿瘤坏死因子，是一种能直接杀伤肿瘤细胞而对正常细胞没有明显毒性的细胞因子[18]。本文研究显示，调控IL-2、IL-8、IL-6、IL-10、IFN-γ、TGF-β1、TNF-α的水平，可减轻肝组织的炎性反应，减轻肝脏的毒性损伤。
ALT主要存在于各种细胞中，尤以肝细胞为最多，整个肝脏的转氨酶含量大约是血液中的100倍[19]。TBil是直接胆红素和间接胆红素的总和，间接胆红素是指不与葡糖醛酸结合的胆红素[20]。AST分布在心肌、肝脏、骨骼肌、肾脏中[10]。Alb/Glb在肝脏中产生，当肝功能受损时，白蛋白产生降低，减少程度与肝炎的严重程度平行，白蛋白有滋养细胞和维持血管渗透压的作用。Ⅳ-C、PCⅢ、HA、LN是常见的肝纤维化指标，其表达与肝纤维的程度呈正比，通过检测肝纤维化指标含量，可以准确显示出肝纤维化的严重程度[21]。本次研究显示，与恩替卡韦组患者相比，联合治疗组患者ALT、TBil、AST、Ⅳ-C、PCⅢ、HA、LN水平显著降低，临床可根据ALT、TBil、AST、Ⅳ-C、PCⅢ、HA、LN水平的高低评估肝纤维化患者病情进展情况。
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