摘 要：目的 观察布地格福吸入气雾剂治疗中、重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的临床疗效与安全性。方法 将150例中、重度COPD患者随机分为对照A组50例、对照B组50例和试验组50例。对照A组给予噻托溴铵粉吸入剂每次18μg,qd，吸入治疗+沙美特罗替卡松每次300μg,bid，吸入治疗;对照B组给予布地奈德福莫特罗每次164.5～329.0μg,bid，吸入治疗;试验组给予布地格福吸入气雾剂每次172～344μg,bid，吸入治疗。3组患者均治疗6个月。比较3组患者的肺功能和药物不良反应的发生情况。结果 试验过程中共脱落10例。治疗6个月后，试验组、对照A组和对照B组的用力肺活量分别为(2.53±0.62),(2.14±0.46)和(2.03±0.52) L，第1秒用力呼气量分别为(1.54±0.41),(1.32±0.35)和(1.22±0.44) L，试验组的上述指标与对照A组和对照B组比较，差异均有统计学意义(均P <0.05)。3组患者发生的药物不良反应有上呼吸道感染、肺炎和鼻咽炎等为主。试验组、对照A组和对照B组的总药物不良反应发生率分别为23.40%,30.43%和25.53%，差异均无统计学意义(均P> 0.05)。结论 布地格福吸入气雾剂用于治疗中、重度COPD患者能够更有效地改善肺功能，且不增加药物不良反应的发生率。
关键词：布地格福吸入气雾剂 慢性阻塞性肺疾病 安全性评价
Clinical trial of budegofol inhaled aerosol in the treatment of patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease
ZHANG Qiu-dong MEI Xiao-dong
Department of Respiratory Medicine,Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University;
Abstract：Objective budegofol inhaled aerosol in the treatment of patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease( COPD). Methods A total of 150 patients with moderate-to-severe COPD were randomly divided into control A,control B and treatment groups with 50 cases per group. Control A group was given tiotropium bromide powder inhalation18 μg per time,qd,inhalation treatment + salmeterol and ticasone 300μg per time,bid,inhalation treatment. Control B group was given budesonide formoterol each time 164. 5-329. 0 μg,bid,inhalation treatment. Treatment group was given budegofol inhalation aerosol 172-344 μg per time,bid,inhalation treatment. Three groups were treated for 6 months. The lung function and adverse drug reactions were compared among three groups. Results A total of 10 cases were shed during the trial process. After 6 months of treatment,the forced vital capacity of treatment,control A and control B groups was( 2. 53 ± 0. 62),( 2. 14 ± 0. 46) and( 2. 03 ± 0. 52) L,the forced expiratory volume in one second was( 1. 54 ± 0. 41),( 1. 32 ± 0. 35) and( 1. 22 ± 0. 44) L. The above indicators of the treatment group were compared with those of control A and control B groups,the differences were statistically significant( all P < 0. 05).The adverse drug reactions of the three groups were upper respiratory tract infection,pneumonia and nasopharyngitis.The incidences of total adverse drug reactions in the treatment,control A and control B groups were 23. 40%,30. 43%and 25. 53% without significant differences( all P > 0. 05). Conclusion Budigefor inhaled aerosol in the treatment of moderate-to-severe COPD can improve lung function more effectively,without increasing the incidence of adverse drug reactions.
Keyword：budesonide inhalation aerosol; chronic obstructive pulmonary disease; safety evaluation;
目前，全世界大约有3.84亿慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者[1]。COPD的治疗目标是缓解呼吸困难症状、改善肺功能，同时降低急性加重发作风险[2]。根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议组织(GOLD)及我国最新的COPD诊疗指南，尤其是在中国COPD诊疗指南(2021修订版)，倾向稳定期重拳出击，初始治疗拒绝保守，把三联疗法首次纳入D组的初始治疗，并明确了吸入含糖皮质激素(ICS)制剂的指征，较之GOLD全球倡议有明显的积极性。布地格福吸入气雾剂是治疗COPD的三联新药，其整合了布地奈德、格隆溴铵以及福莫特罗3种成分的优势，使3种活性成分在发挥作用的同时，具有协同增效的作用[3-4]。本研究旨在观察布地格福吸入气雾剂治疗中、重度COPD患者的临床疗效与安全性。
材料、对象和方法
1 研究设计
本方案按前瞻性、随机、单盲、对照、单中心临床研究方法设计。
2 病例选择
入选2019年1月至2020年2月阜阳市人民医院收治的中、重度COPD患者150例为研究对象。本研究经阜阳市人民医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。
诊断与入选标准符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[5]中关于中、重度COPD的诊断标准。年龄≥18周岁。
排除标准合并有其他严重呼吸系统疾病者，对本研究药品用药禁忌或严重药物不良反应者，COPD病情为急性加重期者，有严重精神疾病者。
3 药品、试剂与仪器
布地格福吸入气雾剂，规格:每瓶120揿，每揿含布地奈德160μg、格隆铵7.2μg和富马酸福莫特罗4.8μg，批号:6100061c00，注册证号:H20190063，法国Astrazeneca Dunkerque Production公司生产;噻托溴铵粉吸入剂，规格:每粒18μg，批号:201891502,201941302，注册证号:H20140933，德国Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG公司生产;沙美特罗替卡松吸入粉雾剂，规格:每泡50μg/250μg，批号:X99D，注册证号:H20150324，法国Glaxo Wellcome Production生产;布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂，规格:每支60吸，每吸含布地奈德160μg和富马酸福莫特罗4.5μg，批号:201804311,201905704，批准文号:H20140458，瑞典AstraZeneca AB公司生产。人C反应蛋白(CRP)、人白细胞介素-6(IL-6)、人降钙素原(PCT)酶联免疫吸附实验(ELISA)试剂盒，均由东莞市润博生物科技有限公司生产。
MSA99肺功能检测仪，济南创想生物科技有限公司产品;RAPIDPoint500血气分析仪，德国SIEMENS公司产品。
4 分组与治疗方法
将150例患者随机分为对照A组50例、对照B组50例和试验组50例。对照A组给予噻托溴铵粉吸入剂每次1吸，qd，吸入治疗+沙美特罗替卡松吸入粉雾剂每次300μg,bid，吸入治疗;对照B组给予布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂每次2吸，bid，吸入治疗;试验组给予布地格福吸入气雾剂每次172～344μg,bid，吸入治疗。3组患者均治疗6个月。
5 观察指标
于治疗前和治疗后3,6个月，晨起空腹采集静脉血5 m L，动脉血2 m L，用ELISA法测定外周静脉血CRP、IL-6和PCT，用血气分析仪测定动脉血氧分压(PaO2)和血二氧化碳分压(PaCO2)。于治疗前和治疗后3,6个月，用肺功能检测仪测定用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气量(FEV1)，并计算FEV1/FVC。
于治疗前和治疗后3,6个月，由指定医师用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评定3组患者的生活质量，主要包括3个维度日常活动、呼吸症状、疾病影响，共50个小项，总分300分，分数越高说明患者的生活质量越差。
观察并记录3组患者治疗期间药物不良反应的发生情况。
6 统计学处理
用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料用Shapiro-Wilktes法进行正态性检验，服从正态性分布用表示，组间比较用单因素方差分析，组内比较用LSD法;计数资料用率表示，比较用χ2检验。
结果
1一般资料
本研究共筛选253例，入组150例。试验组2例主动退出研究，1例患者因无法完成随访，共脱落3例，最终纳入47例进行统计分析;对照A组有2例主动要求退出研究，2例未取得随访结果，共脱落4例，最终纳入46例进行统计分析;对照B组有2例失访，1例患者因合并脑卒中退出研究，共脱落3例，最终纳入47例进行统计分析。3组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，组间具有可比性，见表1。
表1 3组患者的一般资料比较
2 3组患者肺功能、SGRQ评分、血气指标和血清指标的比较
治疗前和治疗3和6个月后，3组患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2、CRP、IL-6、PCT、日常活动评分、呼吸症状评分和疾病影响评分比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗3和6个月后，试验组的FEV1、FVC、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2和呼吸症状评分均明显优于对照A组和对照B组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，而在CRP、IL-6、PCT、日常活动评分和疾病影响方面评分方面差异均无统计学意义(均P>0.05)。结果见表2。
表2 3组患者肺功能、圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分、血气指标和血清指标比较
3安全性评价
治疗期间，试验组共发生药物不良反应11例，其中上呼吸道感染5例，肺炎和口干各2例，头痛和鼻咽炎各1例;对照A组共发生药物不良反应14例，其中上呼吸道感染6例，肺炎3例，鼻咽炎2例，头痛、口干和心悸各1例;对照B组共发生药物不良反应12例，其中上呼吸道感染6例，鼻咽炎和肺炎各2例，口干和心悸各1例。试验组、对照A组和对照B组的总药物不良反应发生率分别为23.40%,30.43%和25.53%，差异均无统计学意义(均P>0.05)。
讨论
本研究结果显示，在应用布地格福药物治疗后，COPD患者的FEV1、FVC以及FEV1/FVC改善均要明显优于噻托溴铵粉吸入剂联合沙美特罗替卡松吸入粉雾剂、布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂，同时布地格福药物在改善PaO2、PaCO2方面也具有优势。分析其原因可能是布地格福为3种药物的复方制剂，能够有效改善患者的肺功能和血气指标，而相对于其他2种治疗方法，布地格福能够获得更明显的效果。布地格福的Ⅲ期ETHOS临床试验结果显示，布地格福三联疗法能够降低中、重度COPD急性加重的发生率，延长首次中、重度急性加重发作的时间，能够有效改善患者的肺功能，支持本次研究结果[6]。
在炎症因子CRP、IL-6、PCT改善方面的比较，本研究结果显示，布地格福与其余2种治疗方法比较未见明显优势。分析原因可能为:3种治疗方案中都包含有糖皮质激素类药物，而炎症因子水平还与病程、个体差异有关，因此3组患者的炎症因子水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。卞庆平[7]对中、重度COPD患者应用噻托溴铵联合沙美特罗替卡松吸入治疗，结果显示，治疗后能够降低气道炎症水平，分析其原因可能为该研究选用的药物和纳入人群与本研究存在差异，从而导致结果不一致;然而，PERES等[8]的研究结果与本研究结果相符。
SGRQ问卷评分是目前用于评定呼吸系统疾病患者生活质量的量表，具有很好的信效度。本研究结果显示，布地格福治疗后呼吸症状评分要优于其余2组，而日常活动和疾病影响评分对比差异均无统计学意义。分析原因可能为应用不同药物治疗后布地格福改善呼吸症状明显，但日常活动和疾病影响的混杂因素较多，单纯药物治疗改善作用不明显，与文献[9-10]的研究结果相符。在药物安全性方面，本研究结果显示，3组患者的总药物不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，说明布地格福未增加COPD患者的治疗风险，安全性较好。
因此，布地格福吸入气雾剂能够更明显地改善中、重度COPD患者的肺功能、血气指标和SGRQ问卷评分，且不增加药物不良反应的发生率。
参考文献
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