摘 要：
目的 探讨血清白介素33(IL-33)、锌指转录因子2(KLF2)、脂蛋白相关性磷脂酶A2(LP-PLA2)对冠心病(CHD)患者主要不良心血管事件(MACE)的预测价值。方法 收集整理2018年3月至2020年3月于我院确诊CHD并行冠状动脉造影检查患者103例并随访1年。依据患者在1年内是否发生MACE,将发生MACE的33例患者作为观察组，将未发生MACE的70例患者作为对照组。对比两组患者血清IL-33、KLF2、LP-PLA2水平差异，分析血清IL-33、KLF2、LP-PLA2与冠状动脉病变程度(Gensini积分)关系以及对MACE的预测价值。结果 观察组血清IL-33、KLF2水平均明显低于对照组，血清LP-PLA2水平高于对照组(P<0.05);≥40分组的血清IL-33、KLF2水平低于0～20分组和20～40分组，血清LP-PLA2水平高于0～20分组和20～40分组(P<0.05)。20～40分组的血清IL-33、KLF2水平低于0～20分组，血清LP-PLA2水平高于0～20分组(P<0.05);血清IL-33、KLF2水平与Gensini积分均呈负相关性，血清LP-PLA2水平与Gensini积分呈正相关性(P<0.05);血清IL-33、KLF2、LP-PLA2三者联合预测CHD患者发生MACE的AUC为0.904(95%CI:0.833～0.976)均高于血清IL-33、KLF2、LP-PLA2单独预测的AUC 0.722(95%CI:0.612～0.832)、0.679(95%CI:0.562～0.795)、0.669(95%CI:0.551～0.787)。结论 血清IL-33、KLF2、LP-PLA2水平与CHD患者发生MACE有明显的相关性，且对于评价CHD患者的冠状动脉病变程度和病情进展也有一定参考价值。血清IL-33、KLF2、LP-PLA2联合预测CHD发生MACE的参考价值最高。
关键词：
冠心病 白介素33 锌指转录因子2 脂蛋白相关性磷脂酶A2
Predictive Value of Serum IL-33, KLF2 and LP-PLA2 in Major Adverse Cardiovascular Events in Patients with Coronary Heart Disease
NIU Sheng
Department of Cardiology, Nanyang Second People's Hospital;
Abstract：
Objective To explore the predictive value of serum Interleukin-33(IL-33),Krüppel-like Transcription Factor 2(KLF2) and Lipoprotein-associated Phospholipase A2(LP-PLA2) for major adverse cardiovascular events in patients with coronary heart disease(CHD).Methods 103 patients with CHD and had coronary angiography diagnosed in our hospital from March 2018 to March 2020 were collected and followed up for 1 years. According to whether or not MACE occurred within 1 years, 33 patients with MACE were divided into observation group and 70 patients without MACE were divided into control group. The levels of IL-33, KLF2 and LP-PLA2 in serum were compared between the two groups. The relationship between IL-33, KLF2 and LP-PLA2 in serum and the severity of coronary artery lesions(Gensini score)in patients with CHD and the predictive value of MACE were analyzed.Results The levels of IL-33 and KLF2 in the observation group were lower than the control group, and the levels of LP-PLA2 were higher than the control group. The difference were all statistically significant(P<0.05).The levels of IL-33 and KLF2 in groups(≥40 score) were lower than the groups 0～20 score and 20～40 score, while the levels of LP-PLA2 were higher than the groups 0～20 score and 20～40 score(P<0.05). The levels of IL-33 and KLF2 in 20～40 score group were lower than the 0～20 score group, and LP-PLA2 level was higher than the 0～20 score group, with statistical significance(P<0.05).The levels of IL-33 and KLF2 were negatively correlated with the severity of coronary lesions(Gensini score),while the levels of LP-PLA2 were positively correlated with the severity of coronary lesions(Gensini score). IL-33、KLF2、LP-PLA2 in the prediction of major adverse cardiovascular events in patients with CHD was 0.722、0.679、0.669; the prediction area of the three methods for major adverse cardiovascular events in patients with CHD is 0.904.Conclusion The levels of IL-33, KLF2 and LP-PLA2 were significantly correlated with the occurrence of MACE in patients with CHD, It also has some reference value for evaluating the degree of coronary artery lesion and the progress of CHD. The combination of IL-33, KLF2 and LP-PLA2 has the highest reliability in predicting the occurrence of MACE in CHD.
Keyword：
coronary heart disease; IL-33; KLF2; LP-PLA2;
冠心病(coronary heart disease, CHD)是心血管疾病导致死亡的主要原因，近年来CHD在我国的发病率，病死率持续走高[1]。CHD的主要病理变化是冠状动脉出现破损后血管内皮下脂蛋白蓄积和泡沫细胞形成，出现粥样硬化斑块病变，进而引起冠状动脉血管腔通道狭窄甚至阻塞，最终造成心肌缺血坏死[2]。尽管近年来对CHD诊疗技术和策略不断改善，但患者治疗后发生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)的概率仍然较高[3]。近年来有研究发现，白介素33(interleukin-33, IL-33)与心血管疾病的发生有一定联系[4]。IL-33作为一种新发现的前炎症细胞因子，属于IL-1免疫球蛋白家族成员，参与多种炎症反应和免疫相关疾病的发生发展[5]。锌指转录因子2(krüppel-like transcription factor 2, KLF2)作为Spl/Krüppel样转录因子中的一种，对于保持血管完整性起着关键作用[6]。有研究发现，KLF2参与了动脉粥样硬化的形成和发展[7]。脂蛋白相关性磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2, LP-PLA2)又称为血小板激活因子乙酰水解酶，可由包含巨噬细胞的组织合成分泌。Sairam等[8]研究发现，LP-PLA2可作为CHD发生的独立预测因素。通过跟踪随访CHD患者，检测患者血清中IL-33、KLF2、LP-PLA2浓度水平，探究其与CHD患者的病情进展关系以及对MACE预测价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集并整理2018年3月至2020年3月于我院确诊CHD并行冠状动脉造影检查患者103例，对患者采用门诊、电话等方式随访1年。依据患者在1年内是否发生MACE,将在1年内发生MACE的33例患者作为观察组，其中包括非致命性心肌梗死3例、心力衰竭5例、急性缺血性卒中7例、心房颤动15例、再次行冠状动脉血运重建2例、心源性死亡1例；将未发生MACE的70例患者作为对照组。排除标准：在随访期内连续随访失败患者；治疗期间确诊肿瘤或随访期间发现并确诊肿瘤患者；合并有严重心脏等器官功能衰竭患者；随访期内因非心源性原因死亡患者。患者及家属知情同意并签署知情同意书。
1.2 研究方法
所有患者入院后均进行临床基本资料收集，及时记录后行数据分析，两组患者在性别、年龄、体重、吸烟、饮酒、高血压病史、糖尿病史、高脂血症之间进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。入院后24 h内，清晨空腹采静脉血8 ml, 采用双抗体夹心法检测患者血清IL-33水平(试剂盒购自美国R&D公司),采用酶联免疫吸附法检测患者血清KLF2、LP-PLA2水平(试剂盒购自今品化学技术上海有限公司),均严格按照说明进行操作。采用Gensini积分对所有患者冠脉病变严重程度进行评分，分为0～20分组、20～40分组、≥40分组。Gensini积分评分标准为[9]:对所有患者行冠脉造影检查，根据Gensini积分量表进行冠状动脉病变程度评估。患者总积分为所有病变积分的总和，每处病变积分为狭窄程度与病变部位的评分乘积。
1.3 统计学方法
应用SPSS 22.0软件处理，实验数据计量资料采用(x¯±s)表示。组间计量资料多组比较采用方差分析，两两比较采用t检验分析。灵敏度和特异性采用ROC曲线分析。检验水准为α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组患者血清IL-33、KLF2、LP-PLA2水平比较
观察组血清IL-33、KLF2水平均明显低于对照组，血清LP-PLA2水平高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 两组血清IL-33、KLF2、LP-PLA2 水平比较(n,x¯±s)
2.2 不同Gensini积分患者血清IL-33、KLF2、LP-PLA2水平比较
≥40分组的血清IL-33、KLF2水平低于0～20分组和20～40分组，血清LP-PLA2水平高于0～20分组和20～40分组，差异均具有统计学意义(P<0.05);20～40分组的血清IL-33、KLF2水平低于0～20分组，血清LP-PLA2水平高于0～20分组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 不同Gensini积分患者血清IL-33、KLF2、LP-PLA2水平比较(n,x¯±s)
2.3 血清IL-33、KLF2、LP-PLA2水平与Gensini积分的相关性
血清IL-33、KLF2水平与Gensini积分均呈负相关性(r=-0.894,P=0.019;r=-0.952,P=0.007),血清LP-PLA2水平与Gensini积分呈正相关性(r=0.873,P=0.021)。
2.4 血清IL-33、KLF2、LP-PLA2对CHD患者MACE的预测价值分析
血清IL-33、KLF2、LP-PLA2 3者联合预测CHD患者发生MACE的AUC为0.904(95%CI:0.833～0.976)均高于血清IL-33、KLF2、LP-PLA2单独预测的AUC 0.722(95%CI:0.612～0.832)、0.679(95%CI:0.562～0.795)、0.669(95%CI:0.551～0.787)。见表3,图1。
表3 血清IL-33、KLF2、LP-PLA2对CHD 患者MACE的预测价值分析
3 讨 论
CHD在心血管疾病中，是导致患者死亡及致残的主要原因，也是多数发展中国家疾病负担日益严重且复杂的问题[10]。动脉粥样硬化作为CHD早期病理变化，其在内皮下脂蛋白、单核细胞聚集和血管壁巨噬细胞的激活以及随后泡沫细胞形成和平滑肌细胞激活等病理进展中有多种炎症因子发挥着协同作用[11,12]。保持内皮细胞的基本功能和维持血管内皮的完整性，对于预防动脉粥样硬化斑块形成起着关键性的作用，也是防治CHD和MACE的重要内容[13]。
本研究结果显示，观察组血清IL-33水平明显低于对照组。血清IL-33水平越高对动脉粥样硬化斑块的形成的抵抗作用越强[13,14]。IL-33具有极强的致炎性，通常在炎症激活或细胞受到损坏创伤后，由活化巨噬细胞、树突状细胞等表达和分泌，可反作用于在动脉粥样硬化斑块中由巨噬细胞衍生发展而来的泡沫细胞，使其由促进炎症反应的M1型转化为低炎症反应的M2型[15,16]。本研究结果还显示，观察组血清KLF2水平明显低于对照组。hong等[17]学者发现，Spl/Krüppel样转录因子家族成员KLF2在调节免疫细胞活化中的作用越来越明显。内皮细胞缺乏KLF2则更容易导致动脉粥样硬化和血栓的形成，从而突显了KLF2在血管生物学中的重要性[18]。本研究结果显示，观察组血清LP-PLA2水平明显高于对照组，LP-PLA2被证实与多种脂蛋白有密切关联，包括高密度脂蛋白和低密度脂蛋白，在血清中的LP-PLA2可通过与低密度脂蛋白结合的方式进入血管内膜下的粥样硬化斑块中[19]。有研究[20]表明，血清LP-PLA2的活性和浓度均与CHD及MACE发展有关。
在心血管疾病中，Gensini积分是使用最广泛的评分系统，与CHD的病变严重程度有显著的关联趋势[21]。Gensini积分越高提示患者病变血管部位的重要性和管腔的狭窄程度更加严重。本研究结果表明，随着Gensini积分升高，血清IL-33、KLF2水平不断降低。这可能与成纤维细胞和心肌细胞表达IL-33缺乏有关。血清IL-33水平降低，进而引起心肌纤维化、心肌细胞凋亡比例升高，最终导致心脏功能的破坏，尤其是缺血性心脏病和心力衰竭；而KLF2对多种细胞分化功能具有重要作用，例如单核细胞、中性粒细胞、内皮细胞以及脂肪细胞，KLF2的表达减弱了细胞分泌的促炎介质的诱导作用并且能够抑制单核细胞促炎症功能的激活，从而减轻动脉粥样硬化病变区的增加和浸润，对改善冠状动脉血管阻塞起到了促进作用。本研究结果表明，随着Gensini积分升高，血清LP-PLA2水平不断升高。这可能与LP-PLA2具有催化脂蛋白转变为氧化性游离脂肪酸的性质有关，高水平的LP-PLA2催化脂蛋白所生成溶血卵磷脂可通过诱导趋化因子，进一步加重粥样斑块的炎症反应，对CHD患者MACE的发生有促进作用。相关性分析显示，血清IL-33、KLF2水平与Gensini积分均呈负相关性，血清LP-PLA2水平与Gensini积分呈现正相关性。表示血清IL-33、KLF2、LP-PLA2水平对于评估CHD患者冠状动脉病变严重程度及病情进展有一定参考价值。本研究结果显示，血清IL-33、KLF2、LP-PLA2三者联合预测CHD患者发生MACE的AUC均高于血清IL-33、KLF2、LP-PLA2单独预测。提示血清IL-33、KLF2、LP-PLA2三者联合预测的可信度有显著提升。
综上所述，血清IL-33、KLF2、LP-PLA2水平与CHD患者发生MACE有明显的相关性，且对于评价CHD患者的病情严重程度和进展也有一定参考价值，其中三者联合预测CHD发生MACE的价值最高。但由于本研究收集的资料较少，还需在后续研究过程中进一步增加研究对象以佐证联合预测可信度，为预测CHD患者发生MACE提供更为可信的参考依据。
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