摘 要：目的 探讨在溃疡性结肠炎(UC)病程中，美沙拉秦依从性评估与粪便钙卫蛋白的关系及影响因素。方法前瞻性纳入于2020年8月至2021年4月在首都医科大学附属北京友谊医院消化内科门诊就诊的UC患者，并收集粪便样本检测粪便钙卫蛋白。应用视觉模拟评分法(VAS)和8条目Morisky用药依从性量表(MMAS-8)分别评估患者的口服美沙拉秦依从性。对美沙拉秦依从性与粪便钙卫蛋白水平进行相关性分析。结果 纳入45例患者，年龄(42.0±15.6)岁，其中男性占60.0%，临床缓解期患者占71.1%,Mayo临床症状评分介于0～3(0±0.8)分，SCCAI评分介于0～8(1.0±1.9)分。Spearman相关性分析表明，粪便钙卫蛋白水平与VAS评分呈负相关(r=-0.541,P <0.001)，与MMAS-8评分呈负相关(r=-0.858,P <0.001)。美沙拉秦依从性好的患者治疗达标率更高(P <0.001)。美沙拉秦依从性仅与年龄呈正相关(r=0.328,P=0.028)，不受病程、工作情况、受教育程度、家庭收入、婚姻状态、美沙拉秦剂量及频率等因素影响。结论 美沙拉秦依从性越好，患者的肠道炎症程度越轻。青年UC患者的美沙拉秦依从性更差。因此需要加强对UC患者，尤其是年轻患者的宣教，提高药物依从性，进而达到治疗目标。
关键词：溃疡性结肠炎 美沙拉秦 药物依从性 粪便钙卫蛋白
Effect compliance of Mesalazine in the treatment target of ulcerative colitis
ZHU Si-ying HAN Mu-zhou FANLI Qiao-na
Department of Gastroenterology，Beijing Friendship Hospital，Capital Medical University; National Clinical Research Center for Digestive Diseases;Beijing Digestive Disease Center; Beijing Key Laboratory for Precancerous Lesion of Digestive Diseases;
Abstract：Objective To investigate the relationship between the compliance of Mesalazine and fecal calprotectin and its influencing factors in ulcerative colitis( UC). Methods Consecutive patients who treat at Department of Gastroenterology,Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University from August 2020 to April 2021. Fecal samples of the patients were collected to detect fecal calprotectin. Visual analogue scale( VAS) and The 8-item Morisky Medication Adherence Scale( MMAS-8) were used to evaluate the medication compliance of Mesalazine.Spearman correlation analysis was used to medication compliance of Mesalazine with the level of fecal calprotectin and other influencing factors.Results A total of 45 patients( age 42. 0 ± 15. 6 years old,60. 0% were males,71. 1% were clinical remission stage) were included. The Mayo score was 0-3( 0 ± 0. 8),and SCCAI score was 0-8( 1. 0 ± 1. 9). Spearman correlation analysis showed that the level of fecal calprotectin was negatively correlated with VAS( r =-0. 541,P < 0. 001) and MMAS-8( r =-0. 858,P < 0. 001),respectively. In most clinical remission stage UC patients,the level of fecal calprotectin was independent of Mayo score or SCCAI score,which independent of the disease activity. The UC patients with the better medication compliance of Mesalazine had a higher treatment compliance rate( P < 0. 001). Spearman correlation analysis also showed that medication compliance of Mesalazine was only positively correlated with age( r = 0. 328,P = 0. 028),which not affected by disease course,working status,education level,family income,marital status,dosage and frequency of Mesalazine. Conclusion The better medication compliance of Mesalazine,the lower the disease recurrence rate. The medication compliance of Mesalazine was worse in young UC patients. In clinical remission stage UC patients,medication guidance of Mesalazine may be based on the level of fecal calprotectin,but not the achievement of clinical remission.
Keyword：Ulcerative colitis; Mesalazine; Medication compliance; Fecal calprotectin;
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，发病机制尚未明确[1]。21世纪以来，UC在东方国家的发病率和患病率逐年上升[2-4]。美沙拉秦是治疗轻中度UC的一线药物[5]。然而，在UC病程中，不能坚持药物治疗是患者经常遇到的难题，文献报道美沙拉嗪在UC临床缓解期患者中的药物依从性较低，同时会增加疾病复发的风险[6]。
处方记录里的用药不能反应实际用药情况，而自我填写调查问卷被认为是最容易、最经济和最简单的方法，以评估医疗处方药物的依从性。研究显示，在UC患者中，视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)似乎是量化临床实践中药物依从性的最合适工具，同时，8条目Morisky用药依从性量表(The 8-item Morisky Medication Adherence Scale,MMAS-8)还可反映不依从性的具体原因，如遗忘服药、或因感觉治疗无效自行减量或停药等[7]。
目前评估UC疾病活动的金标准是肠镜检查。但肠镜检查存在有创性，具有肠穿孔、出血等风险，检查过程和检查前的肠道准备都可能引起患者的不适，因此患者的接受度低，尤其是处于临床缓解期的UC患者更不愿意接受肠镜检查。粪便钙卫蛋白检测是通过测定粪便中的钙卫蛋白含量评估肠道炎症程度的无创诊断方法。国内外研究显示，其对判断UC肠黏膜炎症程度具有较高的准确性[8-9]。国际指南推荐对UC患者进行粪便钙卫蛋白检测以监测疾病活动度并指导治疗[10]。本研究旨在分析美沙拉秦依从性与粪便钙卫蛋白的关系，及其影响因素，探讨美沙拉秦依从性在UC治疗达标中的作用。
1 资料与方法
1.1 研究对象
纳入于2020年8月至2021年4月在首都医科大学附属北京友谊医院消化内科门诊就诊的UC患者。纳入标准:(1)诊断符合《中国炎症性肠病诊断和治疗的共识意见》的UC患者[11];(2)正在接受口服美沙拉嗪治疗;(3)签署知情同意书。排除标准:(1)近1个月内使用抗血小板药、抗凝药、抑酸药、非甾体类消炎药或糖皮质激素;(2)合并严重心、肺和神经、精神疾病。此研究经首都医科大学附属北京友谊伦理委员会批准(标号2017-P2-094-01)。
1.2 研究方法
对纳入患者分别应用VAS和MMAS-8评估患者口服美沙拉嗪药物依从性。同时记录患者的人口学资料、工作情况、受教育程度、收入、婚姻状态，以及UC相关情况(美沙拉嗪用量和服药频率以及疾病临床活动度)。UC临床活动度评估同时采用Mayo临床症状评分和简化结肠炎疾病活动指数(simple clinical colitis activity index,SCCAI)进行评估[11-12]。研究显示VAS评分低于80%被认为是依从性差，MMAS-8评分低于6分被认为依从性差[13]。
本研究留取药物依从性和疾病活动度评估前后1 d内的粪便样本。由指定的实验室人员完成粪便钙卫蛋白检测，检测之前的粪便样本保存在-20℃冰箱中。应用酶联免疫吸附试验试剂盒(瑞士BHLMANN公司)测定粪便钙卫蛋白水平，实验步骤参照产品说明书进行。临床资料记录人员不知晓粪便钙卫蛋白结果，粪便钙卫蛋白检测人员也不被告知患者的临床信息。
1.3 统计学处理
应用SPSS 17.0统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差表示，用Spearman相关性系数进行相关性分析，用Mann-Whitney分析依从性好和依从性差组的统计学差异，采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
45例UC患者中，年龄为22～72(42.0±15.6)岁，其中男性27例(60.0%);病程为1～25(5.0±6.3)年，其中病程≤5年23例(51.1%)，病变范围以直肠型为主(占42.2%);工作情况以在职人员为主(占64.4%)，受教育程度以大学为主(占62.2%)，家庭人均月收入以1万以上为主(占40%)，婚姻状态以已婚为主(占75.6%)。Mayo评分介于0～3(0±0.8)分，SCCAI评分介于0～8(1.0±1.9)分。见表1。
表1 45例UC患者基本信息情况
2.2 美沙拉秦依从性与粪便钙卫蛋白的相关性
Spearman相关性分析表明，粪便钙卫蛋白水平与口服美沙拉嗪的VAS评分呈显著负相关(r=-0.541,P<0.001)(图1)，与MMAS-8评分呈显著负相关(r=-0.858,P<0.001)(图2)。
将UC患者分成2组，分别是美沙拉秦依从性好的患者和美沙拉秦依从性差的患者，应用VAS评分被认为是依从性好的患者占80.0%，其粪便钙卫蛋白水平为(73.2±110.5)μg/g，而依从性差的患者占20%，其粪便钙卫蛋白水平为(341.6±248.2)μg/g，应用MannWhitney分析2组差异有统计学意义(P<0.001);应用MMAS-8评分被认为是依从性好的患者占31.1%，其粪便钙卫蛋白水平为(32.1±41.4)μg/g，而依从性差的患者占68.9%，其粪便钙卫蛋白水平为(170.2±197.2)μg/g，应用Mann-Whitney分析2组差异有统计学意义(P<0.001)。
图1 粪便钙卫蛋白与口服美沙拉嗪的VAS评分呈负相关
图2 粪便钙卫蛋白与口服美沙拉嗪的MMAS-8评分呈负相关
2.3 美沙拉秦依从性的影响因素
对VAS评分与药物依从性可能的相关因素进行相关性分析，Spearman相关性分析表明，VAS与年龄、病程、工作情况、受教育程度、家庭收入、婚姻状态、美沙拉秦口服剂量及频率、美沙拉秦局部用药频率均无相关性。对MMAS-8评分与上述因素进行相关性分析，Spearman相关性分析表明，MMAS-8与年龄呈显著正相关(r=0.328,P=0.028)，见图3，而与病程、工作情况、受教育程度、家庭收入、婚姻状态、美沙拉秦口服剂量及频率、美沙拉秦局部用药频率均无相关性。
图3 MMAS-8评分与年龄呈正相关
3 讨论
UC在亚洲患病人数增长速度已逐渐超越了西方国家，预计在未来10年内，亚洲UC患者例数将超过西方国家，而中国即将成为全世界UC患者最多的国家[12,14]。不断上升的发病率和患病人数，及慢性病程和影响生活质量等疾病特点将对我国医疗卫生事业和经济带来前所未有的负担和挑战。
美沙拉秦在UC治疗中具有基石地位，可用于诱导缓解和维持治疗。目前来说，UC是不可治愈的慢性长期的疾病，因此，对疾病活动度的长期监测和治疗尤为重要。随着病程的延长，很多UC患者会遇到不能坚持用药，疾病复发，出现并发症，甚至发生癌变等难题，其中药物依从性差和疾病易复发也是临床医师最关注的问题。本研究显示，美沙拉秦依从性与粪便钙卫蛋白水平呈显著负相关。美沙拉秦依从性越好，粪便钙卫蛋白水平越低，提示患者肠道炎症水平越低，黏膜愈合越好，进一步提示患者疾病复发率更低。因此，通过加强美沙拉秦依从性的宣教和科普等手段可降低疾病复发率和改善患者预后。
近年来研究证实黏膜愈合与仅达到临床症状缓解相比可显著改善预后，UC治疗目标已转变为黏膜愈合[15]。肠镜检查依然是评估疾病活动度和黏膜愈合的金标准。采用Mayo评分和SCCAI评分标准对UC患者的疾病活动度进行评估，对粪便钙卫蛋白水平与Mayo评分和SCCAI评分进行相关性分析。Spearman相关性分析表明，粪便钙卫蛋白水平与Mayo评分和SCCAI评分均无相关性。本研究提示Mayo评分和SCCAI评分标准与粪便钙卫蛋白水平无相关性，进一步提示UC疾病活动度与粪便钙卫蛋白水平无关，考虑该研究结果与纳入患者多数(32例，71.1%)属于临床缓解期有关。该研究结果提示临床缓解期UC患者的肠道炎症程度差距较大，不能以达到临床症状缓解为依据进行美沙拉秦的减量和停用。虽然肠镜检查是金标准，但其具有有创性，存在操作风险，且反复多次检查对患者造成身心负担，进而导致患者的接受度差。近年来研究证实粪便钙卫蛋白可准确评估UC患者的疾病活动度和预测粘膜愈合情况[9]。钙卫蛋白是S100蛋白家族成员之一，它广泛分布于人体细胞，组织和体液中，它是中性粒细胞、单核细胞和角质细胞的主要蛋白质。应用ELISA法检测粪便钙卫蛋白水平具有经济，方便，痛苦小，接受度高等特点。因此，临床医师可通过粪便钙卫蛋白水平指导美沙拉秦用药，患者无痛苦且接受度高，是一个双赢的选择。
多数UC患者需要终身服药。本研究证实MMAS-8评分与年龄呈显著正相关，而与病程，工作情况，受教育程度，家庭收入，婚姻状态，美沙拉秦剂量及频率等因素无关，提示年龄越小，美沙拉秦依从性越差。本研究队列UC患者年龄为22～72岁，中位年龄是42岁。多数青年UC患者的药物依从性差可能跟工作节奏较快，频繁出差，社交活动，备考等因素有关，具体影响因素有待未来大样本临床研究进一步验证。近年研究证实预计在未来10年内，青少年及青年的UC患者比例将快速上升[14]。青少年与青年的健康不仅严重影响患者的生活质量，也给家庭和社会带来极为沉重的经济负担，甚至可能影响我国社会的进步与发展。因此，加强青年UC患者的美沙拉秦依从性宣教尤为重要，其可显著降低疾病复发率和改善患者预后。
4 结论
综上所述，临床缓解期UC患者的肠道炎症程度差距较大，不能以达到临床症状缓解为依据调整美沙拉秦剂量;通过检测粪便钙卫蛋白评估疾病活动度，特别是缓解期患者，不仅可帮助临床医师准确指导美沙拉秦用药，减低疾病复发率，同时还能减少患者的痛苦和经济负担。美沙拉秦依从性越好，粪便钙卫蛋白水平越低;患者年龄越小，美沙拉秦依从性越差。通过加强美沙拉秦依从性的宣教，特别是青年患者，可降低疾病复发率，改善患者预后。本研究纳入患者病例数较少，在后续的研究中，将收集更多病例以深入分析美沙拉秦依从性的影响因素及其原因，进一步提高美沙拉秦依从性，改善患者预后。
参考文献
[1] Danese S,Fiocchi C. ulcerative colitis[J]. N Engl J Med,2011,365(18):1713-1725.
[2] Ng SC,Tang W,Ching JY,et al. Incidence and phenotype of inflammatory bowel disease based on results from the Asia-pacific Crohn's and colitis epidemiology study[J]. Gastroenterology,2013,145(1):158-165.
[3] Ng SC,Leung WK,Shi HY,et al. Epidemiology of Inflammatory Bowel Disease from 1981 to 2014:Results from a Territory-Wide Population-Based Registry in Hong Kong[J]. Inflamm Bowel Dis,2016,22(8):1954-1960.
[4] Ng SC,Shi HY,Hamidi N,et al. The Worldwide Incidence and Prevalence of Inflammatory Bowel Disease in the 21st Century:A Systematic Review of Population-Based Studies[J]. Lancet, 2018, 390(10114):2769-2778.
[5] Travis SP,Stange EF,Lemann M,et al. European evidence-based consensus on the management of ulcerative colitis:current management[J]. J Crohns Colitis,2008,2(1):24-62.
[6] Selinger CP,Eaden J,Jones DB,et al. Modifiable factors associated with nonadherence to maintenance medication for inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis,2013,19(10):2199-2206.
[7] Severs M,Zuithoff PN,Mangen MJ,et al. Assessing Self-reported Medication Adherence in Inflammatory Bowel Disease:A Comparison of Tools[J]. Inflamm Bowel Dis,2016,22(9):2158-2164.
[8] Theede K,Holck S,Ibsen P,et al. Level of Fecal Calprotectin Correlates With Endoscopic and Histologic Inflammation and Identifies Patients With Mucosal Healing in Ulcerative Colitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol,2015,13(11):1929-1936.
[9] Shi HY,Chan FK,Chan WH,et al. Accuracy of Fecal Immunochemical Test to Predict Endoscopic and Histological Healing in Ulcerative colitis:A Prospective Study based on Validated Histologic Scores[J]. J Crohns Colitis,2017,11(9):1071-1077.
[10] Nakase H,Uchino M,Shinzaki S,et al. Evidence-based clinical practice guidelines for inflammatory bowel disease 2020[J]. J Gastroenterol,2021,56(6):489-526.
[11]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组．炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年．广州)[J]．中华消化杂志，2012,32(12):796-813.
[12] Kaplan GG,Jess T. The Changing Landscape of Inflammatory Bowel Disease:East Meets West[J]. Gastroenterology,2016,150(1):24-26.
[13] Karve S,Cleves MA,Helm M,et al. Good and poor adherence:optimal cut-point for adherence measures using administrative claims data[J]. Curr Med Res Opin,2009,25(9):2303-2310.
[14] Chi K. Epidemiology:Rising in the East[J]. Nature,2016,540(16):S100-S102.
[15] Shah SC,Colombel J-F,Sands BE,et al. Mucosal healing is associated with improved long-term outcomes of patients with ulcerative colitis:a systematic review and meta-analysis[J]. Clin Gastroenterol H,2016,14(9):1245-1255.