李海平 刘薇
郑州人民医院乳腺外科，河南郑州 450000
[摘要] 目的 通过比较乳腺癌患者原发灶和局部复发灶HR、Her-2表达的差异，分析其临床意义。方法 用免疫组化或FISH检测病理确诊的46例乳腺癌患者原发灶和局部复发灶HR、Her-2表达差异情况。结果 该研究组中，乳腺癌原发灶雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（Her-2）阳性率分别为69.57％（32/46）、65.22％（30/46）、23.91％（11/46），相应的局部复发灶ER、PR、Her-2的阳性率分别为32.61％（15/46）、26.09％（12/46）、45.65％（21/46）。统计显示，HR、Her-2的表达在原发灶及局部复发灶中差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 乳腺癌原发灶与局部复发灶的HR、Her-2表达存在显著差异，所以对局部复发的乳腺癌患者治疗时，应重新检测其激素状态进而指导治疗。
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关键词 乳腺癌；原发灶；激素受体；Her-2受体
[中图分类号] R737.9[文献标识码] A[文章编号] 1674-074２（２０１4）04（a）－０010-03
现有大量研究数据显示，大部分乳腺癌发生、发展具有激素依赖性，激素受体阳性的患者术后接受内分泌治疗已成为共识[1]。内分泌治疗的有效性与雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）的阳性表达呈正相关。目前认为人表皮生长因子受体-2（Her-2）可作为独立的乳腺癌预后因素，对于Her-2过表达的患者，临床数据显示靶向治疗药物赫赛汀治疗效果较好。复发、转移是乳腺癌治疗失败的主要原因，目前判断ER、PR和Her-2表达情况主要是依据它们在原发灶中的表达，而忽略了它们在原发灶和局部复发灶中的表达差异。该研究收集了2001年6月—2012年6月46例局部复发的乳腺癌患者资料，旨在研究原发灶和局部复发灶中ER、PR及Her-2的表达差异和临床意义，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
收集郑州人民医院收治的46例局部复发乳腺癌患者的临床资料。患者全部为女性，年龄32～89岁，中位年龄54岁，所有患者初诊时均进行了手术治疗，局部复发时均行组织活检并予以病理学证实为乳腺癌的复发病灶，且均有病历资料及存档的石蜡标本。定义局部复发为肿瘤复发在行局部广泛切除术后的同侧乳腺或者行乳房切除术后的胸壁。将所有石蜡标本行4 μm连续切片，作HE染色及免疫组化和必要的FISH检测。
1.2 治疗情况
46例患者既往均进行手术治疗，其中改良根治术41例（89.13%），保乳+腋窝淋巴结清扫术2例（4.35%），单纯乳房切除术3例（6.52%）。6例（13.04%）患者术前进行了新辅助化疗，行术后化疗者40例（94.3%），术后30例（65.22%）患者行内分泌治疗，术后放疗者20例（43.48%）。局部复发后有42例（91.30%）患者进行了手术治疗，包括局部肿物切除和扩大根治术，再次化疗者43例（93.48%），复发后内分泌治疗者17例（36.96%），复发后行放疗者39例（84.78%）。
1.3 研究方法
免疫组化判断激素受体表达状态标准：随机选择5个高倍镜视野，计数500个以上细胞。细胞核着色判断为阳性，根据阳性细胞数目及染色强度进行半定量。0分：无阳性细胞；1分：阳性细胞1%~30%；2分：31%~70%；3分：71%~100%。再根据阳性细胞着色强度分别计1、2、3 分(浅棕色1分，棕黄色2分，深棕色3分)，每张切片进行两项分数相加，0分为阴性，1~2分为+，3~4分为+ +，5~6分为+ + +。其中“+”以上的ER、PR均标记为阳性，“+ + +”以上或“+ +”经FISH检测为（+）的Her-2记为阳性（过表达）。
1.4 统计方法
采集数据均用SPSS17.0进行统计学分析，计数资料的原发灶与局部复发灶间表达的差异用χ２ 检验。
2结果
2.1HR、Her-2受体在乳癌原发灶及局部复发灶中的表达
该研究中的46例乳腺癌病例原发灶和局部复发灶ER、PR和Her-2受体的免疫组化检测结果见表1。所有46例患者中原发灶有32例ER呈阳性, 30例PR呈阳性，阳性率分别为69.57％、65.22％ ,在局部复发灶中,ER阳性的患者有15例, PR阳性的患者有12例，阳性率分别为32.61％、26.09％。另外46例患者原发灶中Her-2阳性的有11例，阳性率为23.91％，而在局部复发灶中Her-2阳性的患者有21例，阳性率为45.65％。统计学显示原发灶和局部复发灶中ER、PR和Her-2受体的表达差异有统计学意义(P＜0.05)。
2.2原发灶与局部复发灶中HR、Her-2受体表达的变化
46例患者中, 有20例ER由原发灶中的阳性转为阴性,3例由阴性转为阳性,总变化数为23例,变化率为50 %。PR由阳性转为阴性的有22例,由阴性转变为阳性的有4例, 总变化数为26例，变化率为56.52%。14例患者的Her-2受体由低表达转化为过表达,而有4例患者则由过表达转化为低表达,总变化数为18例,变化率为39.13 %。
3讨论
随着近年来发病率的逐年递增，乳腺癌已居我国女性恶性肿瘤发病率的第一位[2]。目前乳腺癌治疗主要采取以手术为主，化疗、放疗、内分泌治疗和分子靶向治疗为辅的综合治疗模式。作为乳腺癌综合治疗的重要组成部分，内分泌治疗正受到越来越多的重视。有数据显示，ER、PR均为阳性的患者内分泌治疗有效率可达到70％[3]，而激素受体(HR)表达是决定内分泌治疗有效的主要因素。一项对30 000多乳腺癌患者的meta分析显示，只有ER和/或PR阳性的患者可从辅助他莫昔芬的治疗中获益[4]。Her-2作为一种原癌基因，与乳腺癌的发生、发展有密切关系, 其过度表达提示预后不良。Ross JS等研究显示，原发性乳腺癌患者中有10％～34％存在Her-2的过表达[5]。曲妥珠单抗（赫赛汀）是一种针对Her-2的人源化单克隆抗体，目前因对Her-2过表达的乳腺癌较好的靶向治疗作用而得到临床重视[6]。
因此，准确测定ER、PR和Her-2的表达对于指导治疗是极其重要的。目前的临床工作中，对ER、PR和Her-2表达状况的判断主要依据既往原发灶的检测，而复发转移灶并不常规行免疫组化检测。一些临床研究显示这些指标在乳腺癌原发灶和复发转移灶中存在表达差异。
Broom等[7]对100例乳腺癌患者的研究发现，原发灶和转移灶中ER变化率为17.7％（P＜0.01），PR的变化率为37.3％（P＜0.01）。Lower EE等检测乳腺癌原发灶与转移灶中ER的变化率为30%，PR的变化率为19.5%[8]。Guarneri V等[9]研究显示原发灶和转移灶的ER、PR在原发灶及转移灶之间的变化率分别为23％（17/75）、36％（27/75）。Idirisinghe PK等[10]研究提示ER、PR在转移灶中的差异率高于局部复发灶。管小青等[11]的研究发现复发后的乳腺癌组织中ER和PR表达率均下降。该研究收集的46例局部复发的乳腺癌患者，ER变化率为50 %，PR变化率为56.52%，高于相关报道结果，可能与研究中患者的选择差异及样本量偏少有关。另外我们发现，与其他研究相似，原发灶和局部复发灶中PR的变化率高于ER，这可能提示随着肿瘤进展，ER受体后通路更容易改变。复发后PR由阳性转为阴性的病人占比例很大，与临床中内脏转移更倾向于受体阴性患者的现象一致[12]。
Lower EE等[13]研究发现原发灶与复发/转移灶中的Her-2表达有明显不符（33.3％）。Santinelli A等[14]报道在原发灶和局部复发灶中Her-2的变化率为13.3%。Guarneri V等[9]研究显示Her-2变化率为16%，其中10例由阴性转为阳性。我们该研究中的Her-2变化率为39.13 %，其中由阳性变为阴性的有4例，阴性转变为阳性的有14例，统计学分析差异有统计学意义。Her-2在复发灶中的阳性率高于原发灶，也提示了疾病进展。
目前ER、PR和Her-2表达变化的分子学机制尚未得到解释，这可能是肿瘤在进展过程中基因转化[15]或肿瘤的内在异质性的结果，且治疗过程中筛选下来的耐药基因也有可能对这一过程造成影响。LAJOS PUSZTAI等[16]从技术层面研究了受体表达不一致的原因可能是因为组织固定、抗体和染色方法的不同。Rhodes A等[17]研究发现固定时间长短也会对ER阳性率产生影响，如果固定时间短，一些原本ER强阳性的肿瘤可能被检测为完全阴性。为达到技术误差的最小化应对原发瘤组织和复发灶同时进行检测，或用更具确定性的方法来重新检测不一致的病例。
综上所述，ER、PR和Her-2在乳腺癌原发灶与局部复发灶组织中的表达存在差异，且这种差异提示预后的不同。对复发转移灶重新进行受体检测可更客观地对患者进行预后评估，并带来更多的个体治疗机会。由于该研究病例数量有限，且为回顾性分析，有必要从大型前瞻性研究中获得更多信息。
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参考文献
[1]杨名添,连臻强.乳腺癌内分泌治疗的进展[J].癌症,2007, 26(4): 440-444.
[2]龚建舟,张萍,俞晓立,等.影响乳腺癌术后精确放疗的因素分析[J].中国癌症杂志,2009,19(6):439-442.
[3]Harrieh M．Early breast cancer trialists collaborative group. Tamoxifen for early breast cancer an overview of randomized trials[J].Lancet,1998,351( 9114) : 1451．
[4]Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials[J]. Lancet, 2005,365:1687-1717.
[5]Ross JS,Fletcher JA,Linette GP,et al.The Her-2/neu gene and protein in breast cancer 2003:biomarker 5and target of therapy[J].Oncologist, 2003,8(4):307-325.
[6]Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al.Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol ,2002,20:719-726.
[7]Broom RJ,Tang PA,Simmons C,et al.Changes in estrogen receptor,progesterone receptor and Her-2/neu status with time: discordance rates between primary and metastatic breast cancer[J].Anticancer Res,2009,29(5):1557-1562.
[8]Lower EE, Glass EL, Bradley DA, et al.Impact of metastatic estrogen receptor and progesterone receptor status on survival[J].Breast Cancer Res Treat,2005,90:65-70.
[9]Guarneri V,Giovannelli S,Ficarra G,et al.Comparison ofHER-2 and hormone receptor expression in primary breast cancers and asynchronous paired metastases:impact on patient management [J].Oncologist,2008,13(8):838-844.
[10]Idirisinghe PK, Thike AA, Cheok PY, et al.Hormone receptor and c-ERBB2 status in distant metastatic and locally recurrent breast cancer. Pathologic correlations and clinical significance[J].Am J Clin Pathol,2010,133:416-429.
[11]管小青，吴骥，顾书成,等.ER、PR和SSTR在乳腺癌术后局部复发癌组织中的表达[J].肿瘤基础与临床,2010（23）:286-288.
[12]Cui X, Schiff R, Arpino G, et al.Biology of progesterone receptor loss in breast cancer and its implications for endocrine therapy[J].J Clin Oncol,2005,23:7721-7735.
[13]Lower EE,Glass E.HER-2/neu expression in primary and metastatic breast cancer [J].Breast Cancer Res Treat，2009, 113(2):301-6.
[14]Santinelli A, Pisa E, Stramazzotti D, et al.HER-2 status discrepancy between primary breast cancer and metastatic sites: impact on target therapy[J]. Int J Cancer,2008,122:999-1004.
[15]Edgerton SM, Moore D, Merkel D, et al. erbB-2(HER-2)and breast cancer progression[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol,2003,11:214-221.
[16]Lajos Pusztai, Giuseppe Viale, Catherine M, et al. Estrogen and HER-2 Receptor Discordance Between Primary Breast Cancer and Metastasis[J]. The Oncologist, 2010,15:1164-1168.
[17]Rhodes A, Jasani B, Balaton AJ, et al.Study of interlaboratory reliability and reproducibility of estrogen and progesterone receptor assays in europe.Documentation of poor reliability and identification of insufficient microwave antigen retrieval time as a major contributory element of unreliable assays[J]. Am J Clin Pathol,2001,115:44-58.
（收稿日期：2013-12-26）