俞武生1 王在国1 卢星照1 吴志明1 林志强1 胡夏荣1 陈建华1 郭荣平2
1.东莞市人民医院肿瘤防治中心肿瘤外科，广东东莞 523018；2.中山大学肿瘤防治中心肝胆科华南肿瘤学国家重点实验室，广东广州 510060
[摘要] 目的 探讨预防肝癌合并门静脉癌栓术后复发、提高生存的有效措施。方法 选取手术切除的肝癌合并门静脉癌栓患者作为研究对象，随机分为4组：A组仅行手术切除；B组行手术+肝动脉栓塞化疗；C组为手术+门静脉化疗；D组行手术+序贯联合肝动脉栓塞化疗和门静脉化疗。比较四组患者1、2、3年的总生存率。结果 各组患者0.5、1、2、3年的总生存率分别为A组44.4%、27.8%、11.1%、5.0%；B组56.0%、44.0%、28.0%、20.0%；C组54.5%、40.9%、27.3%、18.2%；D组69.2%、53.8%、42.3%、30.7%，D组患者的总生存率明显高于其他几组患者（P＜0.05），B组和C组的生存率比较差异无统计学意义（P＞0.05），而A组的生存率均明显低于其他几组（P＜0.05）。结论 术后肝动脉栓塞化疗和门静脉化疗是减少肝癌合并门脉癌栓患者术后复发有效方法。两者的联合应用对进一步减少肝癌合并门脉癌栓患者术后复发、提高生存率有较大的临床意义。
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关键词 肝肿瘤；PVTT；TACE；PVC；预后
[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１4）10（a）－０020-04
肝癌合并门静脉癌栓(portal vein tumorthrombosis, PVTT)的发生率为44.0%～62.2%[1]，患者总体预后极差。肝癌合并门静脉癌栓手术切除后的高复发转移率是影响患者生存预后的根源和最重要的因素[2]。目前，预防肝癌合并门静脉癌栓术后复发转移的有效措施较少，并有较大的争议，为探讨预防肝癌合并门静脉癌栓术后复发、提高生存的有效措施，该研究2010年1月—2013年12月间应用肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）联合门静脉化疗（portal vein chemotherapy, PVC）预防术后复发，取得了较好的疗效。报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取该院手术切除的肝细胞癌合并门静脉癌栓的患者，共91例。均符合以下条件：①患者一般情况较好，无严重的心、肺、肾等重要脏器器质性病变；②肝功能属于Child-Pugh A或B；③术前未行化疗或放疗；④病理确诊为HCC合并门脉一级及以下分支癌栓，无合并肝静脉、下腔静脉、胆管癌栓；⑤肝癌局限在半肝，肿瘤和癌栓一并切除，无肝外的转移；⑥肉眼所见肿瘤组织完全切除，癌栓清除，术后1个月内影像学未发现残余肿瘤。其中A组（单纯手术）18例，B组（手术+TACE）25例，C组（手术+PVC）22例，D组（手术+ PVC+TACE）26例。
肿瘤病理分级依据Edmondson-Steiner标准，分为Ⅰ～Ⅱ级和Ⅲ～Ⅳ级。肿瘤直径为肿瘤最大直径，根据手术中探查或术后标本解剖测量。4组患者临床病理资料差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
1.2 方法
①手术方法：3组患者均行肝切除术，术中切除肿瘤和/或子灶，切除有癌栓的门静脉或从门静脉段断取尽癌栓，随机抽取的C和D组患者均经胃右静脉插管至门静脉主干，留置皮下埋藏药盒。②术后治疗： B组：患者术后1月起定期行TACE，采用Seldingers方法经皮插入Cobra或RH导管，超选进入肝固有动脉内注入化疗药物和栓塞剂的混悬液，化疗药物选用氟脲嘧啶（5-FU 700~800 mg/m2）、顺铂（40~60 mg/m2）、阿霉素类（ADM or EADM 50~60 mg/m2 ），栓塞剂为超液化碘油（碘油的用量根据情况而定。每4周1次，共4个疗程。C组：术后肝功能基本恢复后，开始行PVC，第1～4天，每天经药盒注入顺铂20～40 mg/m2、5-Fu 400～600 mg/m2；第1天经药盒注入阿霉素40～60 mg/m2；共4个疗程。D组：术后肝功能基本恢复后，即开始行PVC（方法同C组），4周后行TACE（方法同B组），序贯交替进行，共4-6个疗程。
1.3 观察与随访
所有患者术后半年内1个月复查1次CT或/和B超、AFP、肝功能及胸片，半年后每2~3月复查1次，了解有无复发和转移，如发现有肝内复发或肝外转移，按相应肿瘤治疗规范进行治疗；门诊复查结合电话随访患者的生存情况。总的生存时间计算：自手术日至死亡或最后随访截止日。随访至为2013年12月30日。
1.4 统计方法
数据运用计算机统计软件SPSS13.0进行统计分析，计量资料采用方差分析，计数资料采用χ2检验；以死亡为终点事件，采用Kaplan-Meier生存分析法计算各组的总生存率，生存曲线的比较应用Log-rank法。双侧P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
单纯手术组（A组）患者0.5、1、2、3年的总生存率为44.4%、27.8%、11.1%、5.0%；手术+TACE组（B组）为56.0%、44.0%、28.0%、20.0%；手术+PVC组（C组）为54.5%、40.9%、27.3%、18.2%；手术+TACE/PVC组（D组）为69.2%、53.8%、42.3%、30.7%。
D组患者的总生存率明显高于其他几组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），B组和C组的生存率比较差异无统计学意义（P＞0.05），而A组的生存率均明显低于其他几组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。
3 讨论
肝癌合并门静脉癌栓(PVTT)患者的总体预后极差，未经治疗患者的平均生存时间仅2.7～4个月[3]，即使目前疗效最好的手术治疗，患者术后早期（3~6个月内）复发转移率高达56.9%～76.9%[4-5]，是患者死亡最重要的原因。
已有研究[1，5-7]证实手术优于其他任何一种单一的治疗方法，手术切除治疗肝癌合并PVTT取得了较好效果。 Takizawad等[1]分析193例肝癌伴门静脉癌栓各种治疗方法的疗效，发现手术切除的疗效最好，肝功能良好的患者（Child B级以上）3年生存率可以达到53.0%。Pawlik等[7]多中心研究显示，肝癌伴门静脉癌栓患者手术切除后中位生存时间为11个月，l、3、5年生存率可达45%、l7%、l0%。Chen等[5]研究发现，门静脉主干一级或以下分支癌栓的肝癌患者，手术切除后1、2、3、5年的总生存率达58.7%、39.9%、22.7%和 18.1%。本研究中肝癌合并PVTT单纯手术后，患者0.5、1、2、3年的总生存率为44.4%、27.8%、11.1%、5.0%，虽然手术切除提高了肝癌合并门静脉癌栓患者的生存时间，但单一的外科治疗PVTT的疗效并不太理想，术后残癌和复发影响是影响生存率的主要因素，不管采用何种手术方法均很难取尽癌栓，这是PVTT手术疗效不佳的主要原因[8-9]。
有研究[8]表明，肝癌合并门脉癌栓患者术后复发的可能原因包括术前已经存在残余肝内的微转移灶、手术操作过程中导致的肝内播散、多中心起源的肿瘤，普遍认为癌细胞经由门静脉系统产生的肝内转移，是最重要肝内复发机制。Kumada等[10]报道肝癌合并PVTT术后死亡的患者，病理解剖发现余肝内有几十个卫星转移灶，认为微小癌栓及微小转移灶术前已存在，因此，即使手术中原发灶完整切除，癌栓完全取尽，也必须认为余肝内还有残余病灶，有必要作进一步治疗。本研究发现，肝癌合并PVTT患者手术切除后行辅助性TACE或/和PVC后，患者0.5、1、2、3年总的生存率均明显高于单纯手术切除的患者，提示手术后的辅助性TACE或/和PVC对可能存在的微转移灶有明显的疗效。由于该类患者术前肿瘤就有可能通过门静脉系统肝内播散或门静脉壁或分支内残余癌栓，具有极高的复发转移率[5]。因而，术后辅助性治疗是提高肝癌合并门脉癌栓患者生存率的重要途径。
该研究中，术后TACE组和术后PVC组患者的生存率均明显高于单纯手术患者，提示术后TACE和PVC均是减少复发、提高生存期的有效措施。肝动脉栓塞化疗（TACE）对肝癌合并门静脉癌栓患者已被证实[11]有确切的疗效，研究报道[12-13]，肝动脉局部化疗对合并门静脉癌栓的肝癌患者产生了较好的疗效，延缓肿瘤复发能明显提高肝癌伴门静脉癌栓患者的长期生存率。肝癌合并门静脉癌栓患者在术前行TACE时，有肝缺血、肝功能衰竭的风险，但手术取栓后门静脉梗阻解除，TACE可以安全应用，肝癌和癌栓的血供主要来源于肝动脉，因此TACE对残余肝的微转移灶或癌栓均有效。郭荣平等[14]发现采用手术＋术后TACE治疗PVTT，可以提高患者的生存率，病人的预后较单纯手术有明显的改善。Fan等[15] 将179例肝癌合并门脉癌栓患者分成四组，手术切除加肝动脉化疗组患者的中位生存期为15.1个月，0.5、1、2、3年生存率分别为55.8%、 39.3%、 30.4%和15.6%，明显高于其他组（单纯手术、化疗、保守治疗组），表明肝癌合并门静脉癌栓手术切除后，联合肝动脉化疗或肝动脉化疗栓塞，能有效降低复发率、延长生存时间。Peng[16]和Hu[17]等实施手术切除联合术后门静脉化疗（PVC），肝癌合并门静脉癌栓实验组患者的中位生存期和中位无瘤生存期较对照组明显延长，认为术后化疗主要针对门静脉内残余的游离癌细胞，术后经门静脉注入化疗药物，可达到提高局部药物浓度，杀灭残余、散在的肿瘤细胞，减少复发和延长生存的目的。
肝癌的供血主要来自肝动脉，但肝外动脉和门静脉供血亦参与供血，并且随着癌灶的发展和癌栓的出现，门静脉供血比例增大，单纯TACE治疗无法使术后残余肝微转移灶和癌栓完全缺血坏死，成为肝癌复发的主要因素。该研究中的D组26例患者术后联应用合TACE和PVC，其生存率较单纯手术及术后辅助TACE或PVC组患者明显升高，提示术后联合两种途径（肝动脉、门静脉）化疗更大程度减少了肿瘤复发。联合治疗不仅能彻底达到治疗原发灶的目的，而且还有直接治疗PVTT和预防复发的作用[18]。黎洪浩等[19]在40例PVTT患者术后联合应用肝动脉化疗和PVC，其1、2、3年复发率分别为46％、59％、79％，而术后未化疗组未80％、90％、100％，表明联合应用可降低复发率，其生存率有明显的提高。
可见，手术是肝癌合并门静脉癌栓的首选治疗方案，术后辅助性TACE和PVC能有效减少术后肿瘤复发，两者联合应用对肝癌合并PVTT患者有较大益处。
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（收稿日期：2014-06-22）