俞进友 朱正峰 仇建玲 朱建军
江苏南通大学附属建湖医院肿瘤中心，江苏南通 224700
[摘要] 目的 评价TACE术联合EOF方案系统治疗中晚期原发性肝癌的疗效和不良反应。 方法 A组为对照组，32例，单纯行肝动脉化学栓塞术。B组为治疗组，26例，肝动脉化学栓塞术2次后行EOF方案全身静脉化疗，直到病情进展或不适宜继续治疗及出现不可耐受的不良反应。B组肝动脉栓塞术后4~6周开始行EOF方案化疗，即：吡柔比星40 mg/m2 d1，澳沙利铂OXA 85 mg/m2 d~1.8,5-FU 0.5g/m2 d1~5。28 d为1个周期，连用2个周期后评价疗效。 结果 A、B两组的总有效率（RR率）为37.5%vs61.5%，疾病控制率（DCR率）为84.39%vs96.1%，1年生存率50%vs88.4%,2年生存率18.7%vs61.5%,3年生存率12.5%vs19%。主要不良反应为骨髓抑制， IV°不良反应少见。 结论 TACE术联合EOF方案系统治疗中晚期原发性肝癌能显著提高有效率和1年、2年的生存率，不良反应可以耐受，依从性高，可作为中晚期原发性肝癌的一种有效的治疗模式。
教育期刊网 http://www.jyqkw.com
关键词 肝动脉化学栓塞术（TACE)；系统性化疗；EOF方案；原发性肝癌
[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１4）12（a）－０021-03
原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤，在肿瘤致死原因中仅次于肺癌，位居第二。我国已成为原发性肝癌发病率、死亡率最高的国家，年死亡人数占全球的45%[1]。由于起病隐匿，进展迅速，早期诊断困难，大多数患者在确诊时已是晚期。虽然肝动脉化学栓塞已广泛用于临床，但远期疗效较差[2]。目前，新一代细胞毒性药物奥沙利铂等相继问世，使消化道肿瘤的化疗有了明显进步[3]。患者的预后有了明显改善，推动了肝癌系统治疗的研究。为评价TACE术联合EOF方案系统治疗中晚期原发性肝癌的疗效和不良反应，该院2009年6月—2013年12月间开展了以FOF方案为主的系统治疗中晚期原发性肝癌的临床研究，取得了初步疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
该研究共入组58例，A组32例（男性22例，女性10例），B组26例（男性18例，女性8例）。A组平均年龄52岁，最小21岁，最大75岁。B组平均年龄52.2岁，最小23岁，最大73岁。所有病例均经病史、体检、实验室检查、CT、MRI、B超等影像学检查，根据《中国常见肿瘤诊治规范》[4]临床诊断中晚期肝癌，无外科手术指征，其中3例为外科术后复发病人，病理为肝细胞性肝癌，有介入治疗和全身化疗适应证，无禁忌证。所有病例签署治疗同意书后随机进行分组：A组为对照组，B组为治疗组。
1.2 治疗方案
A组32例单纯行肝动脉化学栓塞术（TACE），B组26例肝动脉化学栓塞术2次后行全身化疗，直到病情进展或不适宜继续治疗或出现不可耐受的的不良反应。AB两组基线评估情况相似。
1.3 治疗方法
①肝动脉化学栓塞（TACE），通过改良的selding法股动脉穿刺技术，采用4F-RH导管插至肝总动脉，经DSA造影明确肿瘤部位、大小、数目，确定肿瘤供血动脉后，尽可能将导管超选至肿瘤动脉内进行化学栓塞，化疗栓塞中选用江苏恒瑞产的艾恒OXA 85 mg/m2动脉灌注、天津金耀药业生产的氟尿嘧啶注射液5-FU 1.0，碘油5~20 mL乳化后动脉栓塞。每4~6周为一周期，每周期治疗应根据AFP、腹部CT等评估疗效，并观察记录治疗过程中并发症及不良反应。A、B两组病例肝动脉化疗栓塞方法保持一致。②系统性化疗方案，经过2周期肝动脉化疗栓塞后，交替入组进行系统性化疗，在最近一次TACE术后4~6周进行，按常规内科条件进行准备，选用EOF方案，即深圳万乐公司生产的吡柔比星40 mg/m2 d1，江苏恒瑞生产的澳沙利铂OXA 85 mg/m2 d1~8,5-FU 0.5 g/m2 d1~5。28 d为1个周期，连用2个周期后评价疗效，确定下一步治疗方案。治疗过程中记录并发症及不良反应，如有效再持续治疗2个周期，观察。B组病例共进行65周期化疗，平均2.5周期。
1.4 疗效评价指标
①疗效评价标准：按照美国癌症研究所提出的RECIST标准评价疗效，分为完全缓解（CR)、部分缓解（PR)、稳定（SD)、进展（PD），以CR+PR为总有效率（RR)，以CR+PR+SD为疾病控制率（DCR）。②生活质量评价：依据KPS评分标准，治疗后KPS评分增加≥10分为改善，增加<10分或减少<10分为稳定，减少≥10分为下降。③肿瘤血清标记物：统计治疗前异常者治疗过程下降或升高。④生存时间以6个月为计算单元。⑤不良反应：按WHO关于急性与亚急性毒性反应，评价标准为0~IV度。
1.5 统计方法
采用SPSS13.0软件对数据进行统计。率比较用χ2检查。计量资料以均数±标准差（x±s）表示。组间差异用t检验，检验标准ɑ＝0.05。
2 结果
2.1 疗效
A组共完成64例次肝动脉化学栓塞术，B组完成50次肝动脉化学栓塞术，65周期EOF方案化疗，平均化疗2.5个周期。有效率：A组有效率达37.5%，B组有效率达57.6%，疾病控制率A组84.39%，B组疾病控制率达96.19%，两组差异有统计学意义（χ2=15.24,P<0.001）。见表1。
2.2 生存时间
A组1年生存率达50%，2年生存率18.7%，3年生存率12.5%。B组1年生存率88.4%,2年生存率61.5%，3年生存率19%。A、B两组1、2年生存率差异有统计学意义（χ2=16.37,P<0.01），3年生存率差异无统计学意义（P>0.05）。
2.3 生活质量评价
该组病例主要症状为上腹部饱胀不适、隐痛、纳差、恶心呕吐、消瘦等，除PD患者外症状都有改善，在治疗的不同阶段KPS评分均有上升。A、B两组生活质量差异无统计学意义(t=1.92,P>0.05），见表3。
2.4 血清中肿瘤标记物变化（异常者）
A、B两组CEA、CA199升高者治疗后下降，差异有统计学意义（χ2=15.61,P<0.001）。其他差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。
2.5 不良反应
A、B两组各种不良反应差异无统计学意义(χ2=4.29,P>0.05)，见表5。
3 讨论
原发性肝癌系统性治疗的理论基础：早在20世纪50年代，系统性化疗就用于肝癌。肝癌的化疗方式主要为全身化疗和化疗相关治疗如肝动脉栓塞化疗等，常规的肝癌全身化疗的药物有氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂等。单药有效率在10%左右，联合用药在16%左右，而且不良反应重，没有改善生存时间。目前，新一代细胞毒药物如奥沙利铂、卡培他滨等相继问世，使消化道肿瘤的化疗有了明显的进步，改善了患者的预后，同时这些新药也推动了对肝癌的系统性化疗的研究。奥沙利铂为第三代铂类化合物，以DNA为靶作用部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制与转录，与顺铂相比作用更强，速度更快，更牢固，有更强细胞毒作用，与5-FU有协同增效作用。2009年复旦大学肝癌研究所的Zheng Wang等人又在国外杂志发表了OXA抑制肝癌细胞系HepB和HCC-LM3增值作用的研究[5]，从而通过诱导细胞凋亡而发挥作用。2009年ASCO年会上[6]，美国学者YEN等报道了一项OXA单药治疗晚期肝细胞癌的II期临床试验的结果，中位生存时间6个月，半年生存率55%。主要的3~4级不良反应为一过性转氨酶升高和疲乏4例，而国内秦叔逵等人于2010年ASCO年会上公布的 （EACH study)证明系统性化疗（含OXA的方案）能为晚期肝癌患者带来局部控制和生存获益，但这些患者中半数以上都是经过介入、射频等局部治疗失败者作为一线或二线治疗而进行的，其有效率及生存时间并不是很明显。
该组研究资料采用中晚期肝癌患者在两周期的肝动脉化学栓塞化疗后即进行分组，一部分作为对照组，进行观察，另一部分作为治疗组，不等病情进展，直接进行以OXA、5-FU、ADM方案的系统性化疗，对疾病进行提前干预，取得了显著的效果。两组病例的有效率RR分别为37.5VS57.6%，疾控率DCR为84.3%VS96.1%，1年生存率50%VS88.4%，2年生存率18.7%VS61.5%，治疗组的疗效显著高于对照组，高于既往的文献报道[7]。分析其原因可能有：①OXA是新一代细胞毒药物，与5-FU有协同作用，对肝癌有诱导其细胞凋亡的作用。②肝癌经肝动脉栓塞后短期效果好，但长期生存时间不高。1年后经常会发生复发、转移，其原因有微小残留灶及肿瘤的门静脉系统的供血，易造成腹腔及全身播散，而及时地在介入治疗后进行系统性化疗既可以杀灭微小残留灶，又可以进一步抑制肿瘤的腹腔、腹膜播散。从而延长生存期，从该组病例看，2年生存率治疗组较对照组有显著性差异（61.5%VS18.7%），说明TACE术后及时联合EOF方案静脉化疗能显著提高其2年生存率，优于单纯的TACE术[8]，但3年生存率无显著差异。究其原因可能TACE术和EOF方案系统性化疗只能杀灭现有存活的肿瘤细胞，而静止期或再发的肿瘤细胞可能是与病毒的复制有关[9]。从表4肿瘤的标记物变化对比也可以看出治疗组较对照组的AFP、CEA、CA199、CA125均明显下降，不易升高。而CA199、CA125主要是反映肿瘤的腹膜、盆腔播散、转移的一种有较高特异性的标记物，这也可以初步提示血清CA199、CA125有可能作为这类病例疗效判断的指标之一。 另外从该组病例的不良反应看，系统性化疗组的III、IV级血液学毒性、消化道不良反应等均较对照组提高，但差异无统计学意义，这说明原发性肝癌患者大多有肝硬化的基础。经过多次介入及化疗后有可能加重患者的肝硬化及其它化疗不良反[10]应，且随着化疗次数的增加而增加，但未出现致死性不良反应。因此系统性化疗有可能增加患者的不良反应，但不甚严重，与文献报道一致[11]，不影响患者的预后，在系统性治疗中及时把握还是可控的。
综上所述，中晚期原发性肝癌在介入治疗后及时进行系统性化学治疗能显著提高患者的有效率和疾病控制率，延长生存时间，提高1、2年生存率，但对3年的生存率没有显著提高。由于该组病例少，能否提高3年生存率还需进一步的研究，特别是病毒的复制是否参与肿瘤细胞的复合有待进一步开展病理和生理的临床研究[12]。另外多靶点的抑制剂能否带来更好的长期生存率值得进一步探讨。
教育期刊网 http://www.jyqkw.com
参考文献
[1] 2013年中国肿瘤年报.
[2] 黄可.原发性肝癌介入治疗生存率的对比分析[J].中外医疗，2012，31（21）：39.
[3] 张应峰.中国临床肿瘤学进展[M].北京：中国协和医科大学出版社，2010：180-185.
[4] 全国肿瘤防治研究办分室，中国抗癌协会.《中国常见恶性肿瘤诊治规范》第二册[M].北京：医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1995.
[5] 秦叔逵,曹梦苒,钱军,等.奥沙利铂为主的FOLFOX方案治疗晚期原发性肝癌[J].临床肿瘤学杂志，2005（10）:58.
[6] 张俊凯，潘佩玲,吴颖猛，等.FOLFOX6方案治疗晚期原发性肝癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2010（15）:70.
[7] 詹正宇,钟陆行,张凌,等.奥沙利铂联合氟尿嘧啶治疗原发性肝癌[J].实用临床医学，2008（1）：24-25.
[8] 张俊凯,谢佩玲,吴颖猛，等.FOLFOX6方案治疗晚期原发性肝癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2010（15）:70.
[9] 张智坚，吴孟起，刘崎，等.术前肝动脉化疗栓塞对肝细胞癌术后无瘤生存期的影响[J].中华肿瘤杂志，1999（21）:214-219.
[10] 杨永耿，谢峰，相英花.23例原发性肝癌介入治疗后副反应和并发症分析及临床防治[J].青海医学院学报，2006（4）：247-248.
[11] Qin SK, Bai Y. Phase III study of oxaliplatin plus 5-fluorouracil/leucovorin(Folfox4) versus doxorubicin as palliative systemic chemotherapy in advanced HCC in Asian patients[J].Journal of Clinical Oncology, 2010,28:7s.
[12] Patt YZ, Baron AD, Parks VA, et al. Phase II trial of gemcitabine(G), oxaliplatin(O), and erlotinib (T) for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) and biliary tree cancers(BTC)[J].Journal of Clinical Oncology, 2010,28:7s.
（收稿日期：2014-08-25）