宋颖颖 李子玲
内蒙古医科大学第三附属医院，内蒙古呼和浩特010000
[摘要] 糖尿病性骨质疏松（ Diabetic osteoporosis，DOP） 是指糖尿病（ Diabetes mellitus，DM） 并发的单位体积内骨量减少、骨组织微细结构改变、骨强度减低、骨脆性增加等易发生骨折的一全身性、代谢性骨病，是糖尿病在骨骼系统的重要并发症之一。严重影响患者的生活质量，并为社会带来严重的经济负担。该文将从发病机制、诊断指标与临床治疗方面进行了综述，认为随着医疗技术的发展，DOP的治疗将进一步发展。
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关键词 ] 糖尿病；骨质疏松；发病机制；诊断指标；临床治疗
[中图分类号] R4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１5）02（a）－０194-03
[作者简介] 宋颖颖（1986-），女，山西大同人，在读硕士研究生，主要从事内分泌与代谢病学研究。
[通讯作者] 李子玲（1969.10-），女，内蒙古包头人，主任医师，研究方向：内分泌与代谢病。
骨质疏松症（Osteoporosis，OP）作为一组全身性的骨骼疾病分为以下几类：原发性骨质疏松症；继发性骨质疏松症和原因不明的特发性骨质疏松症。其中继发性骨质疏松症中的糖尿病性骨质疏松（Diabetic Osteoporosis，DOP）已成为当今社会严重危害人类健康水平和生活质量的慢性隐匿性疾病之一。该文将从糖尿病性骨质疏松的发病机制、诊断、治疗方面做一综述。
1 糖尿病性骨质疏松的发病机制
1型糖尿病对骨的影响：目前统一认为其可以导致骨量减少，而2型糖尿病骨量及BMD的影响目前尚缺乏统一的认识，除了年龄、性别、种族、营养状况意外，其可能的影响因素可能有以下几个方面。
1.1 遗传因素
有研究认为DOP发生与遗传有一定相关性，其主要是与调节钙磷代谢的激素，与其受体基因和细胞因子等有关。外国学者Hampson、LA等研究表明携有I型胶原基因的多态性与糖尿病患者骨密水平相关，且若抑制核心结合因子α1（cbfα1）的表达会导致骨胶原合成的障碍。也有学者在研究维生素D受体基因多态性时发现，其可能影响糖尿病患者BMD。另外，骨钙素、基质金属蛋白酶（MMP）-13、血管内皮生长因子（VEGF）等的表达也与糖尿病患者的骨密度密切相关。
1.2 胰岛素缺乏
糖尿病患者都存在不同程度的胰岛素分泌绝对或相对不足，胰岛素可通过多种途径有新故代谢。①在成骨细胞表面存在有胰岛素的受体，通过与胰岛素结合刺激成骨细胞的合成，胰岛素缺乏时，其作用减弱，成骨细胞数量减少，引起骨质疏松。②胰岛素缺乏或敏感性降低会影响维生素D和肾脏1-α羟化酶的活性，使机体对钙磷的吸收明显下降，最终动员骨钙，发生骨质疏松。③胰岛素还可抑制腺苷酸环化酶，减少环磷酸腺苷（cAMP）的合成，cAMP增高促进骨吸收，使骨量减少或丢失。④胰岛素会抑制成骨细胞合成骨钙素（BGP），BGP除了与类骨的矿化有关外，还能增强胰岛素的敏感性。
1.3 高血糖
①血糖过高时会导致渗透性利尿，会导致大量离子从尿中排出，其中尿钙增多，会引起血钙浓度下降，调节甲状旁腺素（PTH）使之分泌增加，使破骨活性增强，骨吸收增加，导致DOP。②高血糖还可通过某些信号转导途径诱导成骨细胞凋亡和抑制其分化。如通过氧化应激、糖基化终末产物（AGEs）形成、蛋白激酶C活化等。
1.4 性激素
雌激素和雄激素是人体内主要的性腺激素，在骨质疏松中起重要作用，一般认为雄激素与成骨细胞的分化有关，雌激素可能与骨吸收相关。长期血糖增高会导致卵巢功能受损，使雌二醇（E2）分泌减少，刺激PTH增加和降钙素（CT）减少。我国学者[1]通过将2型糖尿病大鼠模型行双侧卵巢切除后发现其骨密度明显减低。糖尿病患者曲细精管管壁细胞功能受损，使睾酮合成分泌降低，睾酮对于维持男性骨量有重要作用。男性糖尿病患者血清睾酮水平与骨密度有一定的相关性，睾酮水平降低会导致破骨细胞活性增强，发生骨质疏松。
1.5 糖尿病慢性并发症
长期血糖增高，糖尿病患者会导致各种慢性并发症。糖尿病合并肝损害时患者维生素D代谢障碍，会影响1，25（OH）2D3的形成，影响肠道对钙的吸收。糖尿病肾病时，患者肾小管滤过和重吸收功能均受到影响，尿钙排出增多，血钙下降，引起继发性甲状旁腺功能亢进，动员骨钙，使骨量下降。也可通过影响1-α羟化酶活性，影响1，25（OH）2D3的形成。糖尿病微血管病变同样会使骨组织内部微血管的血流分布受到影响，骨组织血液供应不足，自然会导致代谢受阻。另有研究指出，下肢血管病变的患者，腰椎等部位的骨密度值较下肢血管正常组下降[2]。
1.6 口服降糖药物
增加骨折风险性的药物：①噻唑烷二酮类：因能改善胰岛素抵抗广泛应用于2型糖尿病患者的治疗中。最近的研究显示在增加胰岛素敏感性的同时，会增加骨质疏松的发病率和骨折的发生风险。可能的机制是过氧化物酶增殖体受体介导的间质前体胞从成骨细胞向脂肪细胞转变， 导致骨形成及骨密度的减少，在我国也有同样的研究[3]。②磺脲类：我国学者[4]通过研究磺脲类对成骨细胞自噬和凋亡的分子机制得知磺脲类降糖药可能会通过mTOR-非依赖途径诱导细胞自噬，降低成骨细胞分化功能，从而导致骨质疏松。
降低骨折风险性的药物：①二甲双胍：作为糖尿病患者降糖的一线药物，最近的研究发现其对骨代谢具有和胰岛素相同刺激骨细胞形成的作用。流行病学调查发现口服二甲双胍的患者较正常对照组相比，其骨折发生率有所降低。②胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和 二激肽酶IV（DPP-4）抑制剂，作为新型的降糖药物亦具有保护骨代谢的潜能[5]。
2 糖尿病性骨质疏松的诊断指标
DOP的诊断不能只依靠一些单独的指标，而是应该综合各项指标早期诊断。除了传统的双能X线吸收法（DXA）是目前国际公认的骨密度检查方法，但其具有放射性，对早期骨量减少不够灵敏，一些骨代谢指标已为国际骨质疏松基金会发表并推荐使用。这些骨代谢指标主要包括骨形成指标和骨吸收指标[6]。
2.1 骨形成指标
骨碱性磷酸酶（B-ALP）、骨钙素（OC）、1型前胶原氨基末端肽（P1NP）、1型前胶原羧基末端前肽（P1CP）、25-羟维生素D3等。
①骨碱性磷酸酶（B-ALP）：B-ALP是成骨细胞的胞外酶，来源于成骨细胞，不受肝肾等疾病的影响，故其特异性和敏感性均较高。成骨细胞的活性增强，B-ALP分泌增加。②骨钙素（OC）是成骨细胞分泌的一种特异性非胶原蛋白。骨钙素和骨矿化同时出现，作为成熟的成骨细胞的标志。新近研究发现，OC不但参与骨的形成，而且在能量代谢方面也有一定的调节作用。有研究发现[7]糖尿病患者在病程初期，其体内未羧化的骨钙素对血糖的升高而增高，随病情进展其含量下降，与胰岛素的敏感性呈正相关，是2型糖尿病的独立保护因素。③1型前胶原羧基末端肽（P1NP）、1型前胶原羧基末端前肽（P1CP）：骨基质主要由胶原组成其中1型胶原的含量占90%以上，其中P1CP和P1NP就是在特异性酶的作用下分解下来的羧基和氨基末端肽，除少量沉积在骨基质上，大部分进入血循环。血清P1CP、P1NP 浓度的变化能特异地反映1型胶原的代谢水平，反映骨的合成代谢。2 型糖尿病患者中P1NP浓度较健康人群下降，同时反映破骨细胞胶原降解的灵敏指标P1CP 水平也明显高于健康对照组[8]。④25-羟维生素D3（25-OHD3）：是调节骨代谢及钙稳态的活性维生素D，可以促进钙磷吸收和预防骨质疏松的发生。25-OHD3 在血液中浓度最高，半衰期最长，是反映体内维生素D水平的重要指标[9]，对于DOP的早期诊断有重要价值。
2.2 骨吸收指标
I型胶原交联末端肽、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）、尿胶原脱氧吡啶啉（DPD）。
①I型胶原交联末端肽：是I型胶原的讲解产物，分为I型胶原交联N末端肽（NTX）和I型胶原C端末端肽（CTX），NTX是评价骨吸收和骨丢失的具有高度特异性敏感性的指标[10] CTX是评价破骨细胞活性和骨吸收可靠的生化指标。且这两项指标均与2型糖尿病患者的长期高血糖有相关性。②抗酒石酸酸性磷酸酶（TrACP）：血液中的TrACP主要来源于骨吸收时破骨细胞的释放，是碱性磷酸酶的一种同工酶。其活性与破骨细胞活性和骨吸收状况平行，且不易受外界因素影响。在糖尿病患者体内，由于胰岛素的相对或绝对缺乏，血液中TrACP活性增加[11]，且有研究指出，糖尿病患者的糖化血红蛋白水平与TrACP存在 显著相关性[12]。③尿胶原脱氧吡啶啉（DPD）：DPD存在较为局限，只存在于骨组织中，从尿液中排除，且DPD不受肝脏代谢和饮食影响，特异性高，是较好的评价骨吸收的指标。糖尿病患者体内代谢紊乱，长期高血糖导致尿胶原吡啶啉/肌酐比值增高，尿胶原脱氧吡啶啉排泄率明显高于正常。
3 糖尿病性骨质疏松的治疗
DOP由于危害较大，影响因素多，我们必须做到早发现、早诊断、早治疗，减少痛苦。一般我们主要从治疗原发病和骨质疏松两方面着手。
3.1 控制血糖
早期及时、有效的控制血糖可以减缓骨质疏松的发生，有关人士分析糖尿病患者血糖控制越好，BMD越高，DOP的患病率约低，并且胰岛素治疗可以提高BMD。
3.2 补充钙剂及维生素D
钙剂是保证骨健康的基本补充剂，适当的补充可以减缓骨量丢失，改善骨矿化。而且与作为辅助钙剂吸收的维生素D联合使用，效果会更显著。维生素D一般补充的是活性维生素D，如1，25（OH）D3，除了可以增加肠道对钙的吸收，还可抑制甲状旁腺增生，调节钙代谢。但是，作为脂溶性维生素，因注意其安全剂量范围 。
3.3 双磷酸盐
破骨细胞活性下降、细胞凋亡，强有效的抑制破骨细胞活性，因为抑制了破骨，成骨就超过破骨，使骨量获得持续性净增加。临床试验显示：双磷酸盐能有效的降低椎体和非椎体的骨折风险。目前国内批准上市的主要由二代阿仑膦酸钠（福善美）、伊班膦酸钠和唑来磷酸钠等制剂。
3.4 降钙素
调节钙磷代谢的激素之一，可以抑制骨吸收，减少破骨细胞数量，抑制肾小管对钙磷等离子的重吸收，增加尿钙的排除。研究显示鲑鱼降钙素能显著降低36%的新发椎体骨折。目前应用于临床的降钙素类似物有2种：鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素。其中鲑鱼降钙素最为常用，有注射剂和鼻喷剂两种。它具有中枢性和外周性阵痛作用，对疼痛明显的更适用。
3.5 雌激素及雌激素受体调节剂（SBRM）
随着绝经期雌激素水平的下降，是其骨量减少的重要原因。女性患者加用雌激素对DOP有肯定的疗效。因近年来，有研究发现应用雌激素后会增加乳腺癌、子宫内膜癌的风险，目前已不主张作为一线药物使用。选择性雌激素受体调节剂（SBRM）则不会增加以上两种肿瘤的风险，而且对心脏还有一定的保护作用。现有的雌激素受体调节剂是雷洛昔芬（易维特）。
3.6 甲状旁腺素（PTH）
PTH小剂量间歇应用有效促进骨形成，增加骨密度，降低骨折发生率。目前临床主要由重组人PTH 1-34和重组人PTH 1-84。由于PTH为注射给药，且价格昂贵，目前只局限于严重骨质疏松的患者或者其他抗骨质疏松药物不能耐受的患者。在应用过程中，要注意高钙血症和碱性磷酸酶增高的患者不能使用。
3.7 锶盐
近年来新出现的一个药物，可以增加成骨活性，促进骨形成，又可以抑制破骨细胞活性--雷奈酸锶，是一种人工合成的锶盐。是目前唯一一个对骨代谢具有双重调节作用的药物。可以增加骨密度，降低骨折风险，且用法简单，不良反应轻，具有很好的应用前景。
4 结语
糖尿病性骨质疏松作为一种常见的合并症且后期危害严重，但是目前尚未引起广泛重视，许多联合方案的应用也尚未达成共识，骨质疏松的治疗仍面临巨大的挑战。在临床工作中，早起诊断和预防至关重要。由于其病因和发病机制复杂，还需要我们不断的研究探索。
相信随着医疗技术水平的发展，糖尿病性骨质疏松症诊疗程中将有更多的新兴技术的涌出，为DOP的治疗提供新的方向。
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（收稿日期：2014-11-01）