林明哲 李 欣 李晓琴 魏文娥
青海大学附属医院肿瘤内科，青海西宁 810001
[摘要] 目的 比较奈达铂（nedaplatin,NDP）联合氟脲嘧啶（5-Fu）与顺铂 (cisplatin,DDP)联合氟脲嘧啶（5-Fu）治疗不能手术食管癌的临床疗效及毒副反应。方法 选择2008年1月—2013年7月年我科收治的不能手术的晚期食管癌患者60例，随机分为2组，30例进入奈达铂（NDP）联合5-Fu组（NDP组），30 例进入顺铂（DDP）联合5-Fu组（DDP组）。NDP治疗组化疗方案为NDP 80mg/m2 , 第 1 天，静脉滴注1 h，配合水化，亚叶酸钙200mg/ m2 静点2 h，5-Fu 2.6g/m2，CIV 44 h，DDP组化疗方案为：顺铂 20 mg/m2，第 1～5 天，亚叶酸钙200mg/m2 静点2 h，5-Fu 2.6g/ m2，CIV 44 h， 每3周为 1个周期，至少化疗 2个周期，化疗2周期后按WHO标准进行疗效评价。结果 NDP组和DDP组对食管癌有效率分别为50% (15/30)和46.7% (14/30)，两组差异无显著性（P=0.6567），NDP组的骨髓抑制和肝功能损害较DDP组明显，DDP组胃肠反应较NDP组明显。对于既往顺铂治疗失败的患者，NDP组仍有一定疗效。结论 NDP联合5-Fu化疗对食管癌疗效与FD方案相似，毒副反应可以耐受，值得临床进一步推广。
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关键词 ] 奈达铂；食管癌；化疗；毒副反应
[中图分类号] R735 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2014）09（b）-0113-02
食管癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死亡率各国差异很大。我国是世界上食管癌高发地区之一，每年平均死亡约15万人。由于食管癌早期多无明显症状，确诊时约有80 %患者失去手术治疗机会，依靠以放、化疗为主的综合治疗[1]。5年生存率仅10%左右。既往以顺铂和氟脲嘧啶为基础的化疗对食管癌的疗效不佳，局部进展和远处转移是其治疗失败的主要原因；奈达铂 (nedaplatin,NDP)为新一代铂类抗肿瘤药，对头颈部肿瘤、非小细胞肺癌、食管癌、卵巢癌等恶性肿瘤有效，特别是对 DDP耐药的部分患者应用NDP仍可取得较好的疗效。我科于2008年1月—2013年7月间对60例食管癌患者进行NDP、DDP分别联合5-Fu进行了随机对照研究，取得了较好的疗效，现将结果报道如下。
1临床资料
1.1病例选择
1.1.1入组标准 60例食管癌患者均经病理学确诊为鳞状细胞癌；无手术指征；近一个月未行放化疗。有影像学或实际可测量的肿瘤病灶；Karnofsky评分≥60分，预计生存期 3个月以上；复治患者距末次化放疗 > 4周；年龄47～73岁；治疗前1周完成临床病情评估（包括心电图、肝肾功能、血常规等），无化疗禁忌，随机分成NDP组和DDP组。
1.1.2入选患者临床资料 入选患者60例，男 38例，女 22例；中位年龄 62.4岁。见表1。
1.2治疗方案
1.2.1化疗 NDP组 NDP 80mg/m2 , 第 1 天，静脉滴注不少于 60 min，配合水化，亚叶酸钙200mg/ m2 静点2 h，5-Fu 2.6g/ m2，CIV 44 h， DDP组化疗为：顺铂 20 mg/ m2，第 1～5 天，亚叶酸钙200mg/m2 静点2 h，5-Fu 2.6g/ m2，CIV 44 h，上述方案均为每3周为 1个周期，至少 2个周期。2组治疗均在2个周期结束后评价疗效，疾病进展者结束治疗，完全缓解、部分缓解和稳定者继续治疗2个周期。治疗中出现 Ⅲ、Ⅳ度血液学毒性患者，下一个周期化疗药物剂量减少20.0%。Ⅲ度及以上白细胞或中性粒细胞减少者，予以粒细胞集落刺激因子升白治疗。Ⅲ、Ⅳ度血小板减少者，使用白介素-11治疗，严重者予以输注血小板悬液。Ⅲ、Ⅳ度血红蛋白降低者，输注红细胞悬液。所有患者均常规给予5-HT3受体阻断剂预防性止吐治疗。
1.2.2疗效和毒副反应评定标准 疗效评定根据RECIST实体瘤疗效评定标准评为 CR（完全缓解）、PR（部分缓解）、SD（稳定） 和 PD（进展）。不良反应按 WHO关于抗癌药物常见毒副反应分级标准分为 0～Ⅳ度。
1.3统计学处理
采用χ2 检验比较NDP组与DDP组治疗食管癌的疗效和毒副反应。应用 SPSS 11.0 统计软件。
2结果
2.1疗效
NDP组、DDP组各30例患者全部完成 2个以上周期治疗；两组各30例患者均可评价疗效及毒副反应。
2.1.1 疗效 NDP组和DDP组对食管癌有效率分别为50% (15/30)和46.7% (14/30)，差异无统计学意义 (χ2=0.554 P>0.05)。见表2。
2.1.2 毒副反应 NDP组主要毒性反应为白细胞、血小板下降，恶心呕吐和肝功能异常，脱发、血红蛋白减少及肾功能损害发生率低且较轻。DDP组主要毒性反应为恶心呕吐和白细胞下降，脱发、血红蛋白减少、肾功能损害较轻。NDP组白细胞减少、血小板减少和肝功能异常较DDP组明显，而胃肠反应发生较轻。见表3。
3讨论
食管癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，我国食管癌的发病率目前居世界第一位，在众多的食管癌患者中，只有大约20%食管癌患者能够早期诊断并接受手术治疗，其余患者只能接受以放疗、化疗为主的综合治疗[2]。既往应用的以FP为标准的一线化疗方案，因胃肠反应等毒副反应严重，耐受性差，严重影响了化疗的进程与患者的生活质量。奈达铂是日本盐野义制药公司开发的一个新型第二代铂类抗肿瘤药物, 抗癌作用机制与顺铂相同，主要是进入细胞后，甘醇酸脂配基上一活性氧与铂之间的键断裂，与水结合，导致离子型物质的形成，断裂的甘醇酸脂配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质，与DNA结合，抑制DNA复制，从而产生抗肿瘤活性。奈达铂所结合的碱基位点与顺铂相同。且具有抗瘤谱广、治疗指数高、有效率高、肾毒性及消化道反应较低的优点；根据目前已完成的多中心临床研究证明，NDP对食管癌有效，部分对顺铂、卡铂耐药的患者，应用NDP仍可取得较好的疗效。我们用奈达铂（NDP）联合5-Fu治疗食管癌30例，有效率为50%, 与日本Hirata [3-4]等报道 NDP治疗食管癌的有效率为 51.7%疗效相近。与DDP联合5-Fu治疗食管癌的有效率 46.7%相比，差异无显著性（P>0.05）。令人振奋的是NDP组中7例既往使用DDP治疗失败的患者应用奈达铂仍然有效：CR 1例, PR 2例，有效率达43%，提示NDP与其他铂类药物无完全交叉耐药性，与文献报道相近[5-6]，为临床晚期食管癌的二线治疗提供了新的思路与方法。在毒副反应方面，NDP组的骨髓抑制和肝功能损害较为明显，主要表现为中性粒细胞、血小板减少及ALT、AST和TBIL升高。统计学显示差异具有显著性(P<0.05)；NDP组胃肠道反应比DDP组轻，对肾功能的影响两组相似，少数患者血BUN和Cr升高，其中血Cr均为轻度升高，予以相应治疗或停药后自行恢复正常，在临床工作中应严密观察Cr值的变化并积极予以相应治疗。
NDP联合5-Fu化疗对食管癌疗效肯定，与FP疗效相近，且与其它铂类药物无完全交叉耐药, 胃肠反应较DDP轻，患者耐受性良好，值得临床进一步推广应用。
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参考文献]
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[2] 尤鑫,祝淑钗.我国食管癌临床分期现状与思考[J].中国肿瘤，2014(5)：389-393.
[3] Hiratas S, Yatsuyanagi E, Yamazaki H, et al. Neoadjuvant chemotherapy for esophageal cancer by adminstration of nedaplatin alone[J].Gan To Kagaku Ryoho,2000,27:221-226.
[4] 卞杰,刘建.奈达铂加顺铂治疗晚期食管癌疗效观察[J].中国肿瘤临床与康复，2012(5)：455-456.
[5] 张质钢,王小虎,杨克虎,等.奈达铂联合5-氟尿嘧啶治疗晚期食管癌的Meta分析[J].中国循证医学杂志，2013(1)：39-46.
[6] Kato H,Fukuchi M,Manda R, et al.Efficacy and toxicity of nedaplatin and 5-FU with radiation treatment for advanced esophageal carcinomas[J]. Anticancer Res，2003.
（收稿日期：2014-06-14）