张 振 冯 云 曹效忠 李振宇
郑州大学附属洛阳中心医院乳腺甲状腺外科，河南洛阳 471000
[摘要] 目的 探讨不同分子分型对行保乳乳癌根治术乳腺癌患者预后的影响。方法 回顾分析郑州大学附属洛阳中心医院2010年9月—2013年9月期间收治的182例行保乳乳癌根治术乳腺癌患者的临床资料。根据标本免疫组化结果将患者分为4组：Luminal A型[雌激素受体(ER)+/孕激素受体(PR)+/表皮生长因子受体(HER)2-，Ki-67<14%)]，Luminal B型(ER+/PR+/HER2-，Ki-67>14%)，HER2+型(ER-/PR-/HER2+)和三阴性（TNBC）(ER-/PR-/HER2-)；比较各组别之间生存率、复发率及远处转移率等预后因素。结果 182例保乳根治术患者中，Luminal A型81例，Luminal B型38例，HER2+型23例和TNBC 40例，其中局部复发患者20例，局部复发率11%，出现远处转移20例，转移率11%，死亡18例，生存率90.1%。统计结果表明不同年龄、分子分型、淋巴结转移情况、组织学分级、肿瘤大小等单因素分析在生存率、局部复发率和远处转移率上差异有统计学意义(P<0.05)，多因素分析结果显示不同年龄、分子分型、淋巴结转移情况、组织学分级为独立预后因素(P<0.05)，肿瘤大小不是影响其生存率的独立预后因素(P=0.082)。结论 不同分子分型乳腺癌患者行保乳乳癌根治术后预后不同，Luminal A型预后最好，TNBC患者预后最差，但是保乳根治术对TNBC患者仍是一种可行治疗方案。
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关键词 乳腺癌；保乳根治术；分子分型；预后
[中图分类号] R5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１5）02（c）－０019-03
乳腺癌是威胁女性健康的常见恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，现居女性恶性肿瘤的首位，且已成为目前女性死亡率第二的肿瘤疾病[1-2]。随着人们对乳腺癌生物学行为认识的不断加深以及众多RCT临床研究证实，单纯扩大手术切除范围并不能取得更好的疗效，保乳乳癌根治术加术后放疗与传统改良根治术的疗效相近[3-4]。然而，乳腺癌是高度异质性的肿瘤，在2011年St．Gallen国际乳腺癌会议上提出可以根据临床病理、结合基因分析结果来进行亚型分类，且这些分子分型可能有着不同的肿瘤学行为和临床预后[5-6]。故该研究通过对2010年9月—2013年9月该院收治的182例保乳根治术乳腺癌患者临床资料进行分析，探讨不同分子分型对行保乳乳癌根治术乳腺癌患者预后的影响，以期更好的指导临床工作，现报道如下。
1 资料与方法
1．1 一般资料
收集在郑州大学附属洛阳中心医院行保乳手术的乳腺癌患者182例，患者中位年龄为50岁(22～80岁)，其中≤50岁以下患者105例，>50岁患者77例。浸润性导管癌154例，其他类型28例。T1期患者121例，T2期56例，T3期5例。组织学分级I级42例，Ⅱ级84例，Ⅲ级56例。25例患者术前行新辅助化疗，所有患者术后均行放疗治疗，均未进行曲妥珠单抗治疗。根据标本免疫组化结果中激素受体和HER2状态将患者分为4组：Luminal A型[雌激素受体(ER)+/孕激素受体(PR)+/表皮生长因子受体(HER)2-，Ki-67<14％)]，Luminal B型(ER+/PR+/HER2-，Ki-67>14％)，HER2+型(ER-/PR-/HER2+)和三阴性（triple negative breast cancer，TNBC）(ER-/PR-/HER2-)。免疫组化检测结果判定方法：(1)ER／PR受体染色≥10%视为受体阳性；(2)HER2+++，或HER2++后经FISH检测结果阳性视为受体阳性。
1.2 治疗方法
182例患者均行保乳乳癌根治术，乳腺包块局部扩大切除加全腋窝淋巴结清扫，切缘距肿瘤至少2 cm。术中对标本上下内外基底5点取材做快速病理和术后石蜡切片对各个切缘分别检查，以确保切缘阴性。若术中快速冰冻报某切缘阳性，则行扩大切除，直至快速病理结果为阴性。25例患者术前行新辅助治疗2~4周期，所有患者术后均进行放疗，并根据雌孕激素受体情况决定是否行内分泌治疗。肿瘤≤1 cm，腋淋巴结阴性患者未行化疗，肿瘤>1 cm均行化疗。化疗之后方行放疗治疗，同侧乳房+/-淋巴引流区外照射50 Gy/25F，瘤床加量0～10 Gy，内分泌治疗与放疗同时开始。
1.3 随访
患者在放疗结束8周后进入随访，前3年内每3个月复查1次，3年以后每6个月复查1次，通过临床检查或组织学检查诊断乳腺癌局部复发、远处转移。所有患者均有随访，采用信件或电话、网络等方式进行随访，随访间隔时间为6个月，如患者死亡则终止随访。
1.4 统计方法
采用SPSS 17．0软件对局部复发率、远处转移率及总生存率等预后指标进行统计学分析。通过χ2检验比较不同乳腺癌分子分型之间病理特征差异，利用Kaplan-Meier法行生存分析，Log-rank行组间对比，采用Cox比例风险模型行预后的多因素分析，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 随访情况
全部患者均获随访，中位随访时间为60(13~108)个月。术后免疫组化结果：Luminal A型81例，Luminal B型38例，HER2+型23例和三阴性40例。在随访期间共有20例出现局部复发，5年总局部复发率为11%，Luminal A型2例，Luminal B型2例，HER2+型4例，TNBC 12例，分别占各类型的2.5%、5.3%、17.4%、30%（P<0.05）。远处转移患者20例，总转移率为11%，Luminal A型2例，Luminal B型4例，HER2+型4例，TNBC 10例，分别占各类型的2.5%、10.5%、17.4%、25%（P<0.05）。死亡患者共计18例，Luminal A型2例，Luminal B型2例，HER2+型4例，TNBC 10例，别占各类型的2.5%、5.3％%、17.4%、25%（P<0.05），患者总生存率为90.1%。见表1、表2。
2.2 单因素分析
统计结果显示不同年龄、组织学分级、分子分型和淋巴结转移情况、肿瘤大小对于保乳根治术后乳腺癌患者的局部复发、远处转移、生存率等预后的影响差异有统计学意义。年轻患者、淋巴结转移多、肿瘤较大、组织学分级较高的患者预后较差，不同的分子分型乳腺癌患者中，Luminal A型预后最好，其次为Luminal B型，而TNBC患者的预后明显不如其他类型。
2.3 多因素分析
表3分析结果显示患者不同年龄、组织学分级、分子分型和淋巴结转移情况是影响保乳术后生存率等的独立预后因素。
分析结果显示不同年龄、组织学分级、分子分型和淋巴结转移情况、肿瘤大小是影响保乳术后患者局部复发的独立预后因素。
分析结果显示不同年龄、组织学分级、分子分型和淋巴结转移情况、肿瘤大小是影响保乳术后远处转移等的独立预后因素。
3 讨论
该研究通过回顾分析，综合评价各种临床病理因素，特别是不同分子分型对于保乳根治术患者预后的影响。结果显示肿瘤大小与局部复发、远处转移有关，但是生存率无明显统计学差异；不同患者年龄、组织学分级、淋巴结转移情况在预后上有统计学差异，年龄越轻、分化程度越低、淋巴结转移越多预后越差；不同的分子分型保乳根治术乳腺癌患者中，Luminal A型预后最好，其次为Luminal B型，而TNBC患者预后明显不如其他类型，考虑该研究中TNBC患者较年轻、淋巴结转移较多、肿瘤较大、组织分化程度低，可能导致该类患者预后较差。从现有研究来看，乳腺癌具有高度异质性，主要基于雌激素受体(ER)状态、孕激素受体(PR)状态和人类表皮生长因子受体(HER2)基因过表达或扩增的分子分型能较好地预测预后，并指导乳腺癌个体化治疗[7-8]。之前研究资料表明，不同分子分型的乳腺癌临床特征及预后均不同：Luminal A型乳腺癌是最常见的分子亚型，多为早期乳腺癌，预后较好：Luminal B型常见于高龄患者，对内分泌治疗敏感，无明显集中的临床分期；HER-2(+)型乳腺癌多恶性程度高，对化疗敏感，预后较差；TNBC乳腺癌常见于晚期、年轻和绝经前女性患者，其容易复发转移，预后最差[9-10]。在该研究多因素分析中分子分型是影响患者局部复发、远处转移和生存的独立因素，这与之前有关研究结果一致[11]。而肿瘤大小在多因素分析中不是影响生存率的独立因素，考虑行保乳乳癌根治术患者肿瘤大小均≤3 cm，差别较小所致，亦可能是该研究样本量偏少所致。
乳腺癌的治疗是一个综合治疗的过程，其预后与很多因素相关，虽然该研究提示TNBC患者预后较差，但是考虑对患者身心的创伤及后续影响，保乳手术仍然是该类患者可行的治疗方案之一，今后可进一步行多中心大样本的随机对照研究，为乳腺癌患者提供更好的治疗方案。
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（收稿日期：2014-11-28）