作者单位：210029南京市南京医科大学第二附属医院（褚志平，戴雪，陈沿东），南京医科大学第一附属医院生殖中心（吴洁）
褚志平:女,本科，副主任护师
通讯作者：吴洁
褚志平 戴雪 陈沿东 吴洁
摘要目的：探讨来曲唑与克罗米芬治疗女性不孕多囊卵巢综合征（PCOS）的临床疗效。方法：选择我院2010年9月~2012年8月收治的50例诊断为PCOS的女性不孕症患者，随机分为来曲唑组和克罗米芬组各25例，并进行排卵期护理宣教。结果：来曲唑组患者共完成26个周期的治疗，克罗米芬组患者共完成25个周期的治疗。两组患者卵泡成熟天数、子宫内膜厚度、优势卵泡数、成熟卵泡数、妊娠率和卵泡发育率差异均无统计学意义（P>0.05)，但来曲唑组的排卵率显著高于克罗米芬组(P<0.05)。来曲唑组患者未出现异位妊娠和卵巢过度刺激综合征，克罗米芬组有1例发生卵巢过度刺激综合征。结论：来曲唑在治疗PCOS引起的女性不孕症中，可显著提高患者的排卵率。
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关键词 来曲唑；克罗米芬；促排卵；多囊卵巢综合征；不孕症doi:10.3969/j.issn.1672-9676.2014.01.022
Observation of letrozole and colmiphene for ovulation induction in PCOS women
ZHU Zhi-ping，DAI Xue，CHEN Yan-dong（Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing210029）
WU Jie（The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing210029）
AbstractObjective：To observe the clinical efficacy of letrozole and clomiphene citrate (CC) for ovarian stimulation in polycystic ovarian syndrome (PCOS) women.Methods: 50 cases diagnosed in our hospital from September 2010 to August 2012 for the PCOS of female infertility patients, randomly divided into letrozole group and clomiphene citrate group with 25 cases in each group, they all received nursing education in the period of ovulation.Results: 25 patients received 26 rounds letrozole treatment and the others received 25 rounds CC treatment. There was no statistical significance in ovarian follicles mature days, endometrial thickness, advantage follicle number, mature follicle number, pregnancy rate and ovarian follicles development rate differences between two groups（P>0.05).However, ovulation rate in letrozole group was significantly higher than CC group(P<0.05). There was no ectopic pregnancy and ovarian hyper stimulation syndrome (OHSS) cases in letrozole group but one OHSS case in CC group.Conclusion: Letrozole could improve ovulationrateevidently agent in PCOS women.
Key wordsLetrozole；Clomiphene citrate；Ovulation induction；Polycystic ovarian syndrome；Infertility
女性不孕症是妇科的一种常见疾病，严重困扰着有生育要求的妇女。多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS）是因持续性不排卵导致患者不孕的重要病因［1］。诱发排卵是治疗PCOS引起的女性排卵功能障碍不孕症的主要手段之一［2］。作为传统的促排卵药克罗米芬通过直接作用于靶细胞的雌激素受体，产生强抗雌激素的作用，解除雌激素对下丘脑的负反馈，下丘脑从而释放性腺激素，刺激垂体释放促性腺激素，以此来促进卵泡的发育。但克罗米芬用来治疗PCOS患者时，15%~20%的患者持续无排卵，接近30%的患者出现卵泡黄素化未破裂综合征［3］。来曲唑是一种非甾体高效选择性的第三代芳香化酶抑制剂，能够在外周抑制雄激素向雌激素转换，造成外周的低雌状态，促进性腺激素的分泌，促进卵泡的生长。近年来，我院采用来曲唑对多囊卵巢综合征患者进行促排卵治疗，并与克罗米芬促排卵的效果进行比较，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料选择2010年9月~2012年8月我院就诊并行促排卵治疗的PCOS患者50例，征得患者同意后纳入研究。患者年龄22~36岁，平均（28.5±6.3）岁。病程1~9年，平均（4.3±1.8）年。所有患者根据鹿特丹修正的2003年诊断标准：排卵稀发或无排卵；高雄激素血症的临床和（或）生化表现；B超表现为卵巢多囊性改变，被诊断为PCOS［4］。丈夫精液常规正常。均经B超检查显示无子宫畸形及内膜异常病变，无卵巢包块，排除有生殖系统或泌尿系统感染或性传播疾病的患者，排除有严重遗传性疾病或精神疾病，排除近3个月使用激素治疗或行促排卵治疗患者。将所有患者随机分为来曲唑组和克罗米芬组各25例。两组患者年龄、病程方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2治疗方法来曲唑组在患者月经周期的第4~8天给予来曲唑每日5 mg口服治疗，5 d为1个疗程。月经第12天起每2~3 d行1次B超检查，观察卵泡及子宫内膜生长情况，检测促黄体生成素（LH）、血清雌二醇（E2）水平，观察优势卵泡直径在18~20 mm时注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）5000~10 000 U诱发排卵，注射后24 h内指导患者性生活，48 h后行B超检查观察是否发生卵泡破裂。克罗米芬组患者在月经周期的第4~8天给予克罗米芬每日50 mg口服治疗，1次/d，5 d为1个疗程，其后观察和处理同来曲唑组。
1.3排卵期护理对两组患者均予以排卵期护理指导，要按量、按疗程遵医嘱服用来曲唑或克罗米芬，不能随意增减或漏服、停服。患者应保证充足的睡眠，鼓励患者多食富含蛋白质、铁和维生素的食物，避免进食辛辣刺激的食物；及时增减衣服，避免过冷、过热加重机体内分泌紊乱；向患者介绍有关月经的知识，消除其思想负担，树立战胜疾病的信心，月经受多种因素的影响，平时应保持情绪稳定，避免过度紧张，保持规律的生活节奏，避免过度劳累。在进行药物干预期间要预防感染的发生，应密切观察患者体温、有无腹痛及阴道出血，阴道出血者应观察量、色、气味等，嘱患者勤换内衣裤，便后及时冲洗外阴，禁止盆浴。
1.4评价指标监测卵泡发育及HCG注射日子宫内膜厚度等，记录优势卵泡数、成熟卵泡数、卵泡成熟天数、排卵情况，随访患者排卵后14 d血HCG值以判断妊娠情况。评价标准为：卵泡内径≥14 mm视为优势卵泡，≥18 mm视为成熟卵泡。子宫体正中纵切面的最厚处测量并记录子宫内膜厚度。
1.4统计学处理采用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2结果
2.1两组患者各项指标的比较（表1）
来曲唑组25例患者共完成26个周期的治疗，克罗米芬组25例患者共完成25个周期的治疗。两组患者卵泡成熟天数等各指标差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。
2.2两组患者妊娠情况及促排卵效果比较(表2)
2.3两组患者并发症发生情况来曲唑组患者未出现异位妊娠和卵巢过度刺激综合征（OHSS），克罗米芬组则发生1例OHSS。
3讨论
女性不孕症发生的原因有很多，因不能排卵而导致的不孕症是其中一个重要的方面。国内学者报道，因不能排卵导致的女性不孕症可达到总人数的55.22%［5］。PCOS临床多表现为雄激素分泌过多，胰岛素抵抗，内分泌紊乱［6］。有文献报道，20%~30%的PCOS患者对克罗米芬治疗无效，而采用来曲唑治疗效果更加，尤其对于雌二醇水平大于60 pg/ml的患者更为有效［7］。来曲唑的作用机制主要是对外周芳香化酶的抑制，造成外周低雌状态，反射性使垂体分泌促性腺激素增多，诱导卵泡发育成熟。同时在卵巢内形成雄激素堆积效应，刺激胰岛素样生长因子I和其他自分泌旁分泌因子的表达，使卵巢的反应性得到提高。克罗米芬具有较弱的雌激素作用，可以通过消耗下丘脑中的雌激素受体，造成受体缺乏，减低GnRH神经元对雌激素的敏感性，解除了雌激素的负反馈，刺激垂体释放促性腺激素。来曲唑的生物半衰期较短，在人体一般42 h内就会被代谢，与来曲唑相比，克罗米芬的半衰期较长，一般为2周。因此在卵泡发育启动后，来曲唑不影响局部的雌激素和抑制素增加，通过继发的负反馈抑制FSH的释放，垂体释放的FSH值不会持续升高，可使得单个优势卵泡排卵，从而避免了多胎妊娠及OHSS的发生。而克罗米芬造成的持续性高FSH，阻止了优势卵泡的选择，造成了OHSS和未破裂卵泡综合征。对PCOS患者来曲唑优势更为明显。Begum等［8］研究结果显示，来曲唑组的排卵率为62.5％，高于氯米芬组排卵率的37.5％，两组差异有统计学意义。本研究结果显示，来曲唑有促进卵泡生长的作用，该组患者的排卵率为72%，克罗米芬组患者的排卵率为44%，促排卵效果优于克罗米芬，与国内其他研究的结果报道一致［9］。
来曲唑是第三代的芳香酶抑制剂，生物半衰期较短，对子宫内膜的发育及子宫颈黏液的影响相对较小［10］，有利于精子的穿行和受精卵的着床。本研究来曲唑组患者的子宫内膜厚度稍大于克罗米芬组，但两组差异无统计学意义，与Cortinez的研究结果一致［11］。Sohrabvand在对120例不孕症的患者进行统计比较后发现，来曲唑组的妊娠率（19%）虽然高于克罗米芬组（7%），但两组患者的妊娠率差异无统计学意义［12］。本研究结果显示，来曲唑组的妊娠率与克罗米芬差异无统计学意义，原因可能与本研究人数较少有关。Kilic-Okman在动物实验的研究结果中表明，两种药物治疗后卵泡的成熟度差异不显著［13］。本研究表1结果显示，两组患者的卵泡成熟天数、优势卵泡数及成熟卵泡数差异均无统计学意义。在研究中我们发现，使用来曲唑治疗后患者第8天开始E2和睾酮的分泌量有所增加，启动卵泡发育，抑制了FSH的释放，使来曲唑促排卵的患者虽然在卵泡晚期多为数个较大的卵泡，但之后发育为单个优势卵泡排卵，从而避免了OHSS的发生。本研究加强了排卵期护理的健康宣教，避免感染、情绪、饮食等环境因素对排卵的影响，增加了本研究结果的可信度。
总之，来曲唑在治疗PCOS引起的女性不孕症中，效果与克罗米芬类似，但可显著提高患者的排卵率。来曲唑治疗患者均未出现异位妊娠或OHSS。
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参考文献
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（收稿日期：2013-05-22）
（本文编辑 陈景景）