【摘要】铁过载分为原发性和继发性，继发性铁过载常见于反复输血、长期应用静脉铁剂的患者中。在血液透析患者中，静脉铁剂引起的继发性铁过载风险大。本文报告1例北京友谊医院收治的术后输血（2000mL）输铁（18100mg）发生继发性铁过载的病例。铁过载会造成肝脏、心脏等靶器官损害，对于继发性铁过载高风险人群应密切监测铁代谢的血浆标志物和肝脏铁储存量，减少铁过载的发生。
【关键词】铁过载；静脉铁剂；输血；血液透析
铁过载会导致肝脏、心脏、皮肤等组织或器官过多的铁沉积，分为原发性和继发性［1］。原发性铁过载常见于血色病基因2个主要致病位点纯合突变，在高加索患者中检出率非常高；继发性铁过载常见于大量输血、长期应用铁剂等情况［1］。人体没有特定的铁排泄器官，当铁的摄入和吸收大于清除，长期不平衡将会导致铁过载。本文介绍1例因手术失血，从而发生术后贫血，反复输血和不合理静脉补铁，最终出现继发性铁过载的病例。
1病例简介
患者，女，65岁，因间断发热、腹痛、肝功能异常1年半于2018年7月11日入首都医科大学附属北京友谊医院就诊。院外治疗情况：患者于2017年3月14日行全麻下腹腔镜探查+肠黏连松解+胆囊切除术，2017年7月11日行全麻下腹腔镜探查+胆总管周围黏连松解术，2017年8月29日行全麻下剖腹探查+肝门部胆管成形+肝管-空肠Y形吻合术。术后出现中度贫血，给予静脉铁剂、反复输血，2017年3月及6—8月共输注右旋糖酐铁（科莫非）18100mg（3月输注500mg，6—8月共输注17600mg），共输红细胞2000mL，血浆2000mL。患者2017年3月前皮肤白皙，2018年6月时皮肤明显晦暗变黑，饮食不佳，睡眠不佳，体力明显下降，精神差。实验室检查：甲、乙、丙、戊型肝炎病毒抗体均阴性。铁代谢：血清铁蛋白4772.00ng/mL，总铁结合力26.29μmol/L，血清铁24.92μmol/L，计算转铁蛋白饱和度94.8%。血常规：血红蛋白107g/L。核磁检查：2017年3月，腹部核磁提示肝脏、胰腺、脾脏均未见铁沉积；2018年6月腹部核磁提示T2压脂相，肝脏及脾脏信号明显低于腰大肌，提示肝脏、脾脏可见明显铁沉积，T1加权相见胰腺未见铁沉积。北京友谊医院诊断为铁过载。2018年7月31日开始用铁螯合剂去铁胺治疗，每日使用去铁胺2g（静脉输注6h，共5d）。2018年8月6日复查血清铁蛋白3774.00ng/mL，叶酸2.88ng/mL，总铁结合力23.30μmol/L，血清铁20.80μmol/L，转铁蛋白饱和度89%，铁蛋白、转铁蛋白饱和度较治疗前均有所下降。使用去铁胺期间患者尿呈铁锈色，面色晦暗及皮肤色素沉着较前稍有减轻。患者饮食、睡眠、体力、精神均较前稍有所改善，患者出院。
2病例分析
国际上对铁过载的诊断标准尚未完全统一，日本对铁过载的诊断标准为血清铁蛋白>500μg/L（或500ng/mL）；欧美国家多采用血清铁蛋白>1000μg/L（或1000ng/mL）。2011年《铁过载诊断与治疗的中国专家共识》和2019年《铁过载诊治》都采用欧美标准，在排除肝病、活动性炎症、肿瘤、溶血等因素影响后，血清铁蛋白>1000μg/L（或1000ng/mL）诊断为铁过载［1-2］。本例患者铁过载的诊断明确且继发性铁过载可能性大，依据为：①患者无原发性铁过载家族史，无关节、心脏等其他器官受累；②患者发病前有明确的输血、输铁史，输血输铁前皮肤白皙，输血输铁后出现皮肤晦暗、色素沉着；③患者2017年3月，腹部核磁均未见铁沉积；2018年6月肝脏、脾脏可见明显铁沉积，表明铁沉积可能发生在2017年3月之后，即在患者输血和过量补铁之后。另外，根据右旋糖酐铁说明书提示，失血患者需补充铁的毫克数＝体质量（kg）×0.24×［需达到血红蛋白量（g/L）-实际的血红蛋白量（g/L）］。按此公式计算，该患者应补充铁的上限为864mg；而且，说明书中指出，输血每1单位（400mL），相当于200mg静脉铁剂。该患者输血2000mL，相当于输入铁剂1000mg，同时患者输注右旋糖酐铁（科莫非）18100mg，合计输入铁19100mg，是说明书推荐剂量的22倍多，故继发性铁过载可能大。对于发生继发性铁过载的患者，可通过静脉放血和药物治疗，如去铁胺、地拉罗司、去铁酮等。患者本身存在贫血，故临床医师未采取静脉放血。
3药学分析与讨论
本病例是手术患者失血造成贫血，术后输血和不合理应用静脉铁剂治疗导致的继发性铁过载。根据《静脉铁剂应用中国专家共识（2019年版）》，在必须静脉补充铁剂时，要更加密切地监视铁的状态，避免出现铁过载［3］。铁过载是持续加重肝脏损伤的因素。检索文献发现，血液透析患者中静脉铁剂相关的继发性铁过载的发生风险相对较大。为此，临床药师对铁过载的危害，以及血液透析患者中静脉铁剂相关的继发性铁过载风险进行汇总分析，以期更好地为临床提供药学服务。
3.1铁过载危害
铁是红细胞成熟阶段合成血红素的重要物质。但过多的铁会催化产生活性氧自由基，导致严重的细胞和组织损伤，主要的损伤靶器官包括肝脏、脾脏、心脏、胰腺、肾脏等。在本例患者的肝脏和脾脏均见到明显的铁沉积。铁过载损伤的首要靶器官是肝脏，本例患者的肝脏明显出现铁沉积，肝功能受损。铁过载时，铁蛋白和含铁血黄素结合过剩的铁沉积在肝脏，造成肝细胞退行性病变，加速发展为肝硬化和肝癌的进程［4］。当机体铁含量增加时，更有利于乙型肝炎病毒（hepati⁃tisBvirus，HBV）的复制，增加了感染HBV的可能性［5］。研究表明在慢性丙型肝炎中，铁过载会影响肝纤维化进程，增加罹患肝癌的几率［6］。另外，铁过载增加了心血管疾病的风险［7］。一项对比125例冠心病患者和100例非冠心病患者的研究发现，冠心病组的血清铁蛋白含量高于非冠心病组，提示铁储存量可能是冠心病的风险因素［8］。铁在胰岛素抵抗和β细胞凋亡介导的糖尿病发病机理中起直接作用，铁过载是糖尿病的风险因素［9］。铁过载影响成骨细胞和破骨细胞的分化和活性，促进骨质流失［10］。铁是细菌繁殖和致病性的重要元素，过量静脉注射铁相关的继发性铁超载可能会增加感染的风险和严重性［11］。
3.2透析患者中继发性铁过载风险
除了本例患者因手术失血应用静脉铁剂外，在透析患者中也经常使用静脉铁剂。终末期肾病患者常用红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulatingagent，ESA）纠正肾性贫血［12］。但ESA会使人体大量的储存铁转移至骨髓红系祖细胞，导致铁缺乏，大多数使用ESA的血液透析患者会同时接受静脉铁剂治疗。透析患者长期应用静脉铁剂相关的继发性铁过载越来越引起临床医师和药师的关注。该类患者中需要高度重视铁缺乏和铁过载的双重风险。对透析患者定量核磁检查发现，铁过载风险和静脉铁剂的累积剂量相关［13］。Bailie等［14］对12个国家共计32435名血液透析患者静脉铁剂剂量与临床结局进行相关性分析，发现每月接受静脉铁剂300～399mg组（HR=1.13）和400mg组或≥400mg组的死亡率高于未接受静脉铁剂或接受1～99、100～199或200～299mg组（HR=1.18）；与每月接受静脉铁剂100～199mg的患者相比，接受≥300mg的患者住院风险更高（HR=1.12）。Kuragano等［15］发现在高剂量静脉注射铁剂（每月≥200mg）患者中，急性心脑血管疾病（HR=6.02）和住院（HR=2.77）风险明显高于未使用高剂量静脉注射铁剂的患者，该研究同时发现，低血红蛋白组发生急性心脑血管疾病（HR=3.78）和住院（HR=2.29）风险明显高于目标血红蛋白组［16］。多中心研究显示，与每月平均静脉注射铁剂145mg组相比，264mg组可降低慢性肾脏疾病患者死亡或重大不良心血管事件风险，但在感染、感染住院、感染死亡发生率3个方面均无显著差异。综上，本文通过1例继发性铁过载的案例分析和药学监护，提示在手术患者需要警惕输血和长期应用静脉铁剂相关的继发性铁过载。对于像手术患者、血液透析患者等继发性铁过载的高危人群，在合理使用静脉铁剂的基础上，密切监测铁代谢的血浆标志物和肝脏铁储存量。