摘要目的探讨临床药师在围生期静脉血栓患者防治过程中的药学监护切入点。方法回顾性分析临床药师参与的1例胎膜早破并发下肢静脉血栓患者的抗凝治疗过程。结果临床药师分析了患者发生静脉血栓的原因，并从患者分娩前后抗凝药物的选择、给药方法、用药疗程等方面为医生提供合理化用药建议并被采纳，取得了很好的疗效。结论临床药师对围生期患者开展药学监护，对避免不良事件的发生及促进临床合理用药有积极的意义。
关键词临床药师;围生期;抗凝治疗;药学监护
1病例概况
患者，女，38岁，体质量62kg。因“停经35+周，阴道流液1d”于2016年6月28日入院。患者末次月经2015年10月27日，停经43dB超提示宫内早孕，孕8周出现早孕反应，持续约1个月消失。孕约18周自觉胎动至今。孕24+周行口服葡萄糖耐量(OGTT)试验诊断为妊娠期糖尿病，给予饮食、运动控制血糖可。孕29+周产科B超示胎儿发育小于孕周2周，诊断为胎儿宫内发育迟缓，给予复方氨基酸18AA-Ⅱ治疗1周。患者怀孕3次，生产0次，平素月经规则，13岁初潮，月经周期为28～35d，持续时间5d，无痛经。否认高血压、糖尿病、血栓病史及家族史，否认药物、食物过敏史。入院体检:体温36．8℃，生命体征平稳，宫高29cm，腹围86cm，未扪及宫缩，胎位左眈前，胎心140次•min－1，宫颈管未消失，宫口未开，胎膜已破。入院诊断为:胎膜早破、胎儿宫内发育迟缓、妊娠期糖尿病、停经35+周，枕左前，单活胎。
2主要治疗经过与药学监护
患者入院后，嘱绝对卧床。完善血常规、凝血四项、肝肾功能等相关检查，给予头孢美唑钠2g+氯化钠注射液100mL静脉滴注，bid，预防感染。入院第2天检查结果回报示:肝、肾功能无异常，凝血酶原时间(PT)12s、活化部分凝血活酶时间(APTT)36．2s，血浆D二聚体1．05mg•L－1。入院第3天患者晨起体温37℃，查房时患者诉左下肢胀痛，查体示左下肢轻度肿胀，有压痛，Homans征阳性，肢围测量:左膝上60cm，左膝下40cm，右膝上58cm，右膝下37cm，行下肢血管超声检查示左下肢腘静脉血栓形成，临床药师建议给予低分子肝素5000U，皮下注射，q12h抗凝治疗。当日复查血常规、凝血功能示:白细胞12．1×109•L－1、中性粒细胞比率85．7%、血小板343×109•L－1、PT12．5s、APTT40．1s、血浆D-二聚体2．92mg•L－1，纤维蛋白原定量6．75g•L－1。入院第9天，患者体温36．8℃，未诉下肢不适，复测肢围:左膝上59cm，左膝下39cm，右膝上58cm，右膝下37cm，停头孢美唑钠，继续原抗凝方案治疗。入院第11天，患者诉腹部阵发性疼痛，查体可触及不规则宫缩，强度每10min持续20s，肛诊宫颈管消失，因患者胎膜已破，考虑早产不可避免，临床药师建议停低分子肝素，待自然分娩后再重新使用，临床采纳。入院第12天，患者自然分娩一活婴，1～5～10min胎儿Apgar评分均为9分。产后即刻给予缩宫素20U入5%葡萄糖注射液500mL静脉滴注，qd，产后6h重启低分子肝素治疗，用法同产前。入院第13天(产后第1天)，加用华法林3mg口服，qd。入院第14天(产后第2天)，查体患者体温36．7℃，血压脉搏正常，宫底脐下三横指，恶露血性、量不多，停缩宫素。入院第15天(产后第3天)，复查PT11．3s，国际标准比值(INＲ)1．87，血浆D-二聚体1．13mg•L－1。入院第16天(产后第4天)，复查INＲ2．3，停用低分子肝素。入院第18天(产后第6天)，复查血常规示白细胞10．58×109•L－1，中性粒细胞比例78．6%，患者产科恢复好，无不适感，带华法林出院。
2．1患者发生VTE的原因分析目前认为妊娠期VTE高发病率主要和以下因素有关，首先妊娠期孕激素水平增高，使得静脉血容量减少，血液处于高凝状态［2］，其次妊娠期增大的子宫对盆腔静脉和下肢静脉产生机械性压迫，再者，一些需要卧床保胎的患者，活动量减少，也是产生妊娠期VTE的原因［3］。2014年发布的昆士兰围生期深静脉血栓防治指南对妊娠期VTE产生的高危因素和患者发生VTE风险的等级进行了梳理，明确指出，妊娠期静脉血栓的高危因素有四个方面，首先患者人口学因素，如:年龄、体质量、抽烟数量等［3］;其次是患者的既往病史，如:系统性红斑狼疮、癌症、肺部疾病、妊娠前糖尿病等;再者是患者的血栓形成倾向，如:家族血栓病史、肉眼可见的静脉曲张、抗磷脂抗体阳性等;最后是妊娠相关性因素，如:胎儿宫内发育迟缓、卧床、多胎妊娠、妊娠期糖尿病、辅助生殖、先兆子或子、产前出血等。依据患者危险因素的个数可以将患者发生VTE风险的等级分为3个等级，即患者妊娠前有VTE史或妊娠期进行过血栓预防治疗的均属于VTE高风险患者;行急诊剖宫产的患者、危险因素≥3个的患者属于中等风险患者;危险因素1或2个时属于低风险患者。本例患者发生VTE的高危因素有4个，分别是年龄＞35岁，妊娠期糖尿病，胎儿宫内发育迟缓，胎膜早破后的卧床制动。患者既往无VTE史及家族史，所以妊娠期发生VTE的风险级别为中等，依据指南，应在入院第1天即给予抗凝预防，否则可导致患者发生血栓性疾病的发生率约上升10%［4］。该患者入院第1天由于未及时进行VTE风险评估，且未采取相应的物理和药物措施预防，故在入院第3天发生了VTE事件。
2．2临床药师对患者临产前抗凝方案的监护对于普通VTE患者，临床常用的治疗方法有溶栓、抗凝、放置滤网等，而对于妊娠期VTE患者，由于溶栓药物引起出血的风险高，所以不作为妊娠期VTE患者治疗药物，而只局限于广泛性下肢血栓形成并有下肢坏死倾向以及严重肺栓塞(pulmonaryembolism，PE)患者［5］。而放置滤网，只适用于抗凝过程中仍有多次深静脉血栓(deepveinthrombosis，DVT)或已经有PE的患者［5］。本例患者妊娠35+周发生左下肢静脉血栓，虽然处于急性期，但是在讨论患者治疗方案时，临床药师建议不宜采用溶栓、放置滤网进行治疗，而宜采用抗凝药物进行治疗。妊娠期抗凝药物的选择方面，因普通患者常用的抗凝药物华法林可导致胎儿畸形、胎儿出血、胎儿中枢神经发育不全或流产，所以除外心脏瓣膜置换的患者，一般禁止在妊娠期使用［6］。而近些年的一些新型抗凝药物如阿哌沙班、达比加群等，因其妊娠期使用的安全性不明，目前相关指南均不推荐用于妊娠期患者。肝素和低分子肝素都不通过胎盘，对胎儿是安全的，所以目前被广泛应用于妊娠期抗凝［5，7］。有研究显示，低分子肝素较普通肝素对妊娠期患者更为有利，它不会导致新生儿出血，母体发生出血的风险也小，同时它引起骨质疏松的风险较普通肝素也低［8］。妊娠分级为B，因此美国胸科医师协会指南推荐在妊娠期首选低分子肝素进行血栓的预防和治疗［7］。本例患者已经发生了VTE，属于治疗用药，药师建议给予低分子肝素5000U，q12h的抗凝方案，在使用该方案治疗后未发生母体及胎儿出血的不良事件。
2．3临床药师对患者分娩前后抗凝方案的监护临产前使用抗凝药物的患者，在考虑其抗凝的同时也应考虑其在分娩过程中或产褥期可能的大出血风险，加拿大指南指出在患者自然分娩发动当天或计划引产及剖宫产前一天，应停用低分子肝素或肝素［5］。本例患者在入院第9天，出现阵发性宫缩，临床医生判断患者早产不可避免，临床药师及时提醒管床医生停用低分子肝素。产后1周是VTE发生和复发的高峰期，因此对于产前使用抗凝药物预防VTE的患者，产后应及时重新评估患者VTE的风险以确定患者产后是否应继续抗凝药物的使用。而对于产前发生VTE且使用抗凝药物治疗剂量的患者也应在产后及时重新启用抗凝药物，以避免产后VTE的复发［7］。本例患者是自然分娩，产后出血不多，依据指南相关推荐，产后6h，临床药师提醒医生及时给予患者重新启用药物抗凝治疗，方案同产前，并监测患者产后出血量［9］。
2．4临床药师对患者哺乳期抗凝方案的监护患者分娩之后进入哺乳期，所以抗凝药物的选择应以不影响哺乳为宜，低分子肝素和华法林均不分泌入乳汁，不影响乳儿凝血功能，所以欧洲指南对于哺乳期患者推荐使用低分子肝素或华法林抗凝［10］。但是由于华法林起效缓慢，而患者产后又处于VTE复发的高峰期，所以本例患者采用了低分子肝素桥接华法林的治疗方案。两药联合使用3d后，监测患者INＲ值为2．3，在目标范围2～3之内，停用低分子肝素，单独使用华法林产后抗凝。对于妊娠期发生VTE的患者，指南建议其抗凝治疗疗程至少应持续至产后6周，且总疗程不少于3个月［5，10］。本例患者在入院第3天发生VTE，在院抗凝治疗14d患者临床症状消失，带华法林出院，临床药师嘱患者华法林的疗程应至少持续至产后10周，并定期去血管外科随诊。由于华法林药理作用受多种因素影响，临床药师就华法林使用中的注意事项及生活注意事项对患者做了教育，同时为加强患者产后用药的依从性及提供必要的用药指导，临床药师对患者随访至出院10周，患者预后良好，停止随访［11］。
3结束语
本例妊娠患者因未对其血栓风险及早防范而出现下肢静脉血栓，临床药师对其治疗用药进行了全程监护，提供了积极的药物治疗意见并被医生采纳，患者预后良好，从这个不良事件中，仍然得到以下启示。首先，应对每一例妊娠期患者及早识别其VTE高危因素，评估其VTE风险等级，从行动上重视妊娠期VTE的预防，从而降低妊娠期VTE发生率。其次，对于VTE风险等级高使用药物预防或治疗的患者，临床药师应从药物的选择、给药剂量、分娩前停药和分娩后的VTE风险再评估及抗凝重启时机、总用药疗程、疗效和不良反应等方面进行药学监测，以促进患者抗凝方案的合理、安全。此外，对于在使用抗凝药物的出院患者，临床药师要对患者进行随访，以保障患者用药的依从性、安全性及疗效。