摘 要：目的：通过对1例Arboleda-Tham综合征的临床表型和基因突变的回顾分析，加深对该病的理解。方法：回顾收集到的1例Arboleda-Tham综合征患儿病例，综合分析先证者的临床资料，包括家族史、现病史、体征、生化检查，并分析先证者和其家族成员外周血基因检测、家系验证。结果：本例先证者出生史无特殊，在出生6月龄后逐渐表现为精神运动发育迟缓，对语言反应少等特征，1岁5个月，先证者基因检测及家系验证：KAT6A基因突变，位于染色体Chr8:41934600,NM-006766.5.exon17:c.3619-3620del(P.Ser1207*)，为新发的基因缺失突变，杂合型。结论：Arboleda-Tham综合征是一种罕见的先天性遗传代谢病，可引起患儿精神、运动、语言等发育落后，基因检测及家系验证是该病早期、精准诊断的重要方法。
关键词：Arboleda-Tham综合征 KAT6A基因 精神运动发育迟缓 语言发育落后
Arboleda-Tham综合征是一种罕见的先天性遗传代谢类疾病，遗传方式为常染色体显性遗传。最早在2015年被报道过[1]。目前研究发现此病是由于KAT6A基因变异造成的，症状多表现为智力障碍、语言发育落后、运动发育迟缓，包括小脑、心血管、胃肠道等功能异常[2]。现为加深对本病的认识，提高早期诊断、干预与遗传咨询能力，对1例Arboleda-Tham综合征患儿的临床资料、基因检测及家系验证进行回顾分析，现报告如下。
1 一般资料
患儿，女，来遗传代谢专科门诊初诊时，年龄1岁4个月，因“发现运动、精神发育落后11月”就诊。6月龄时发现发育迟缓，7月龄抬头渐稳，对语言反应差，不会发“爸爸、妈妈”音，1岁4月龄不会坐，睡眠紊乱，有精神亢奋与嗜睡交替出现。当时体重8.4 kg，头围41 cm，身长77 cm。出生史：患儿第2胎，第2产，足月阴道分娩，出生体质量2.4 kg。否认围生期缺氧窒息史及其他异常情况。父母非近亲婚配，无家族遗传病史。出生8月时曾因重症肺炎、中毒性脑病等住院治疗。体征：营养不良貌，追声、追物反应差，四肢肌张力稍高，双侧膝腱、跟反射增高。辅助检查：眼底视网膜病变。心脏超声：房间隔缺损。头颅MRI：脑室增宽。标准型α-地中海贫血。染色体核型分析：46,XX。心肌酶稍高。血常规、血串联质谱、肝功能等检查无明显异常。本例病先证者婴儿期已逐渐出现生长发育落后，包括精神发育等均出现发育、运动、语言等落后，临床表现完全符合Arboleda-Tham综合征。2 基因检测结果
患儿及其父母3人，均进行外周血采集，统一规范标记后，送赛福基因公司进行全外显子检测及家系验证分析。显示作为先证者的患儿KAT6A基因突变，位于染色体Chr8:41934600,NM-006766.5.exon17:c.3619-3620del(P.Ser1207*），为新发的基因缺失突变，杂合型，与Arboleda-Tham综合征相关[3]。经家系验证分析，先证者的父亲、母亲与先证者对比分析，先证者的父母该基因位点均无变异，验证此变异为自发突变，属于无义性突变，为致病性变异。本例患儿可确诊为Arboleda-Tham综合征。3 讨论
Arboleda-Tham综合征是一种罕见的先天性遗传代谢类疾病，遗传方式为常染色体显性遗传，目前的研究发现此病是由于KAT6A基因变异造成的[3]。本病发病率极低，目前认为全世界的发病率在百万分之一左右，主要表现为发育落后等。我国目前未有流行病学总结。KAT6A基因编码赖氨酸乙酰转移酶[4]是MYST蛋白家族成员，同时也是组蛋白乙酰转移酶复合物的一部分，组蛋白3中乙酰化赖氨酸-9残基，负责调节转录活性和基因，此基因（NM-006766.5）包含17外显子，编码2004个氨基酸。KAT6A基因的突变，会改变组蛋白的乙酰化（如H3K9及H3K18），从而改变基因信号的下游，损坏许多细胞信号通路，影响细胞凋亡、代谢、转录等的调控，最终导致疾病发生和发展。目前为主报道案例，患者自发基因突变，多为无义突变。患者通常在婴儿期内出现发育迟缓，症状多表现为智力障碍、语言发育落后、运动发育迟缓，包括小脑、心血管、胃肠道等功能异常。可表现为竖头延迟，不能独坐，甚至终身不能独走，语言发育、追声、追物功能差，合并心血管系统、胃肠道等发育异常。
本例患儿婴儿期已开始出现智力发育、运动发育、语言发育等多方面的发育落后，并有心血管、脑室等器质性异常，符合Arboleda-Tham综合征的临床表现。结合外周血全外显子测序及家系验证结果：KAT6A基因c.3619-3620del(P.Ser1207*），自发性的新突变。上述各种特征均与目前研究和报道中本病的症状、特征相符，同时印证了至今本病报道的基因突变均为自发突变。
综上，Arboleda-Tham综合征是极为罕见的先天性遗传疾病，对婴幼儿危害性非常大，当前也无有效治疗方式，重在患儿出生时早发现、早干预。本病目前在我国的报道和调查相对较少，医师诊断本病的经验较少，基因检测和家系验证是精确诊断Arboleda-Tham综合征的重要根据及手段，也是家庭再生育遗传咨询的检查方法。
参考文献
[1]ARBOLEDA V A,LEE H,DORRANI N,et al.De novo nonsense mutations in KAT6A,a lysine acetyltransferase gene,cause a syndrome including microcephaly and global developmental delay[J].Am J Hum Genet,2015(96):498-506.
[2]KENNEDY J,GOUDIE D,BLAIR E,et al.KAT6A syndrome:genotype-phenotype correlation in 76 patients with pathogenic KAT6A variants[J].Genet Med,2019(21):850-860.
[3]THAM E,LINDSTRAND A,SANTANI A,et al.Dominant mutations in KAT6A cause intellectual disability with recognizable syndromic features[J].Am J Hum Genet,2015(96):507-513.
[4]MILL AN F,CHO M T,RETTERER K,et al.Whole exome sequencing reveals de novo pathogenic variants in KAT6A as a cause of a neurodevelopmental disorder[J].Am J Med Genet,2016(170A):1791-1798.