王 敏 方浩徽
安徽省胸科医院，安徽合肥 230022
[摘要] 支气管哮喘是常见的慢性呼吸道疾病，因其症状的易变性导致临床诊治的困难，而呼出气一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide, FeNO)以其检测的无创、简便、快速、重复性好等特点成为支气管哮喘研究的热点，本文就FENO在支气管哮喘的临床诊断、治疗和鉴别诊断中的研究进展及意义进行综述。
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关键词 ] 呼出气一氧化氮；支气管哮喘；嗜酸性粒细胞；糖皮质激素
[中图分类号]R562.2 [文献标识码]A [文章编号]1672-5654（2014）09（c）-0196-03
支气管哮喘(简称“哮喘”）是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞共同参与的气道慢性炎症性疾病[1]。哮喘的特点之一是其临床症状的易变性、主观性，哮喘患者的症状体征随着不同季节、病理生理状态的变化而改变，因此，仅从患者的临床症状体征难以客观地反应气道炎症程度。
临床中评估哮喘患者气道炎症的方法多是基于症状控制情况和肺功能的改善程度，临床症状的改善往往具有滞后性，而肺功能测定也仅能评估气道阻塞的可逆性和支气管痉挛的缓解程度，这些检测手段与患者气道炎症的控制并无直接相关性。支气管肺泡灌洗术和支气管内膜活检术是评估气道炎症的金标准，但由于其创伤性、耐受性差、费用高、可能加重支气管痉挛等问题使得难以被广大患者所接受[2]。因此，寻求一种无创性、简易、便携的检测气道炎症的方法成为支气管哮喘当今研究的热点问题之一。目前较常用的方法有：外周血嗜酸性粒细胞计数、诱导痰分析、血清嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)、特异反应性标志的IgE测定等，但由于上述方法的敏感性或特异性不高，且费时、费用大，仍然难以被医师及患者接受[3]。呼出气一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide, FeNO)检测具有客观性、便携性、无创性以及高度敏感性，已经成为当今哮喘气道炎症的研究热点，被称之为“炎症尺度” [4]。本文将对FeNO的临床应用进行综述。
1呼出气一氧化氮(FeNO)的来源
人的整个气道都可以合成一氧化氮(NO)。气管、各级支气管、肺泡所合成的NO混合在一起，形成了可以检测的呼出气的NO。NO在整个气道中分布并不均匀，上呼吸道(200-1000ppb)和鼻窦(1000-3000ppb)的NO水平是下呼吸道的100倍以上[5]。因此在哮喘患者中，排除上呼吸道和鼻窦NO的影响后，剩余NO即来源为下呼吸道，因此通过监测下呼吸道NO可以有效地反映气道炎症程度。在NO的生产中一氧化氮合酶（NOS）起了重要作用,它由呼吸道上皮细胞合成。通常，NOS分为神经元型（nNOS）、诱导型（iNOS）、内皮细胞型（eNOS），均可以催化L-精氨酸产生NO分子。其中，由nNOS、eNOS所催化的NO具有一定的病理意义，可以损伤气道，而iNOS则主要表达于肺泡巨噬细胞、中性粒细胞以及上皮细胞中，可以被炎性细胞、介质所激活而源源不断的产生NO[6-9]。
2 FeNO测定的临床意义
Alving教授在1993年首次报道哮喘患者FeNO比正常人明显升高(10)，随后关于FeNO的研究报道与日俱增，1997年欧洲呼吸学会(ERS)率先制定了《一氧化氮呼气测定指南》，之后很多国家均相继开展FeNO的检测。2008年中华医学会呼吸病分会发布的《支气管哮喘防治指南》中明确指出：FeNO可作为哮喘时气道炎症的无创性标志物，并有助于选择最佳哮喘治疗方案。2011年美国胸科协会(ATS)中用“strong recommendation”的措辞来强调FeNO在临床中的应用价值，其中最重要的应用包括：①用于诊断嗜酸性粒细胞性气道炎症；②用于对慢性气道炎症性疾病的鉴别诊断；③用于预测慢性气道炎症对糖皮质激素治疗的反应；④用于预测气道炎症的复发。
2.1FeNO在支气管哮喘诊断中的意义
哮喘的常见表型包括：嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型和混合型等[11]。在诊断哮喘之后，如能明确其亚型能够更好指导医生选择合适的治疗方案。Dupont LJ等学者通过测定FeNO水平对健康人和哮喘患者进行鉴别，提示FeNO>16ppb可以作为诊断哮喘的预测值，其特异性为90%，阳性率超过90%，确定了特异性和敏感性的界限值(即正常值)，该研究成果发表在呼吸领域权威期刊CHEST上[12]。嗜酸性粒细胞浸润是哮喘气道炎症的重要特征之一，嗜酸性粒细胞浸润的数量、活性与哮喘的严重程度、气道上皮细胞的损伤直接相关[13-14]。有研究表明，使用iNOS抑制剂能够改善支气管哮喘患者气道嗜酸性粒细胞趋化作用，NO的灭活可以促进嗜酸性粒细胞的凋亡[15-16]。因此，FeNO的水平与气道嗜酸性粒细胞计数、支气管粘膜嗜酸性粒细胞活性相关。Warke等人报道了哮喘患者支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞数量和FeNO呈正相关性(r=0.54,P=0.03)。同样，在诱导痰中，嗜酸性粒细胞数量和FeNO的水平也呈正相关性(r=0.35,P=0.09) [17]。2011年美国胸科协会(ATS)发布的数据界定了FeNO在嗜酸性粒细胞性气道炎症中的诊断价值：成人FeNO值<25ppb(儿童<20ppb)提示嗜酸性粒细胞浸润可能性不大，且对糖皮质激素反应性较差。成人FeNO值>50ppb(儿童>35ppb)则多提示气道炎症系嗜酸性粒细胞浸润，且糖皮质激素对其有效。
2.2 FeNO在慢性气道炎症性疾病的鉴别诊断中的意义
呼吸内科最常见的症状如慢性咳嗽，其由于症状体征较少，临床中极易出现误诊，因此明确慢性咳嗽的病因，是治疗的关键因素。慢性咳嗽最常见的四大病因包括：嗜酸性粒细胞性支气管炎、鼻后滴流综合征、咳嗽变异性哮喘、胃食管反流性。FeNO在此有重要鉴别诊断意义，嗜酸粒细胞性支气管炎及咳嗽变异性哮喘患者的FeNO值多会升高，且咳嗽变异性哮喘升高更加明显。而胃食管反流、鼻后滴流综合征等疾病FeNO值相对偏低。因此FeNO对于哮喘或咳嗽变异性哮喘的鉴别诊断意义较大[18-19]。
慢性阻塞性肺病(COPD)在临床症状、体征与支气管哮喘十分相似，部分COPD的患者也具有相似的气流受限，单凭肺功能检查无法完全鉴别。但是COPD患者的慢性气道炎症主要以中性粒细胞为主，而支气管哮喘患者的慢性气道炎症，主要以嗜酸性粒细胞为主。虽然COPD患者的FeNO水平和诱导痰嗜酸性粒细胞数目大多高于健康者，但其FeNO水平却远远低于哮喘患者[20-22]。
2.3 FeNO在哮喘治疗中的指导意义
哮喘的治疗目标由缓解支气管痉挛转变为控制气道慢性炎症，糖皮质激素对嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的凋亡起着截然相反的调节作用。研究表明，糖皮质激素可以有效的诱导嗜酸性粒细胞的凋亡，却抑制了嗜中性粒细胞的凋亡，这一研究也解释了临床中伴有嗜酸性粒细胞浸润的哮喘或COPD患者对糖皮质激素较敏感的原因[23]。欧洲一项多中心大样本的横断面研究证实，以中性粒细胞浸润为主的哮喘表型对糖皮质激素的治疗敏感性较差。FeNO>30ppb的哮喘患者对糖皮质激素的反应性较好，而FeNO<30ppb对糖皮质激素的治疗基本无反应。还有研究表明FeNO与哮喘控制程度的一些指标如症状、呼吸困难程度、使用需用使用缓解剂等呈明显的相关性[24]。
Zietkowski教授研究表明：急速进展的支气管哮喘患者使用糖皮质激素抗炎治疗好转后，其FeNO的水平下降迅速，且这种下降的速度远先于肺功能的改善[25]。P Jnenburg等人研究发现，哮喘患者在使用糖皮质激素1个月以后， FeNO可以有效地预测激哮喘的复发，其敏感性为73%，特异性可达93%[26]。FeNO的测定来预测激素的使用剂量及评价哮喘的控制程度，和传统的哮喘症状分级、肺功能检查等手段相比，可以减少大约40%的激素使用量，因此FeNO可以作为监测糖皮质激素治疗反应性、哮喘复发的监测指标[27]。
4结语
哮喘的本质是慢性气道炎症。以往的支气管哮喘诊断和治疗主要是根据其临床表现、体征以及肺功能检测等，而这些不能直接的反应患者的气道炎症控制程度，且影响因素较多。FeNO与气道炎症具有显著的相关性，且具有重复性好、无创、检测方便等优点。FeNO不仅能反映支气管哮喘的严重程度，还有助于治疗药物的选择、监测复发等。基于上述优点，FeNO监测已被采纳入《全球哮喘防治创议》中。但是，FeNO容易受种族、年龄、身高等因素影响，因此其具体的参考值范围尚无统一结论，还需要进一步研究以明确。
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(收稿日期：2014-08-06）