王美玲 李国华
内蒙古医科大学附属医院,内蒙古呼和浩特 010050
[摘要]支气管哮喘是由多种细胞，包括气道炎症细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。其发病机制不完全清楚，但气道炎症在支气管哮喘的发病过程中起至关重要作用。近年来医学界对通过影响树突状细胞的功能和减少嗜酸粒细胞浸润来减轻气道炎症的研究很多，该文对此作一综述。
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关键词 哮喘;气道炎症;树突状细胞;嗜酸粒细胞
[中图分类号]R562.25 [文献标识码]A [文章编号]1674-0742(2014)03(b)-0190-02
[作者简介] 王美玲（1982.2-），女，内蒙古开鲁人，研究生，住院医师，研究方向：哮喘治疗。
支气管哮喘是由多种细胞，包括气道炎症细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。全世界约有三亿人受到影响，我国至少有3000万以上的患者。但支气管哮喘的发病机制至今仍不完全清楚，医学界认为气道炎症在支气管哮喘的发病过程中起至关重要作用。目前医学界对通过影响树突状细胞的功能和减少嗜酸粒细胞浸润减轻气道炎症的研究比较深入，该文将对以上两种方法作一综述。
1 通过影响树突状细胞的功能减轻气道炎症
支气管哮喘是树突状细胞（DC）介导的以Ⅱ型辅助性T细胞（Th2）优势免疫为特征的慢性气道变应性疾病。DC是免疫应答的启动者和维持者，既可激发免疫原性也可引起致耐受性T细胞应答，其中DC分化状态是关键的决定因素。
(1)核因子-κB（NF-κB）是p50/p60异源二聚体，DC的分化成熟和分泌细胞因子依赖NF-κB。NF-κB过度激活是哮喘气道炎症持续和扩大的基础。
周林福等研究的结果显示哮喘血清诱导内皮穿越模型MDDC(单核细胞来源的树突状细胞)异常分化成熟与NF-κB过度激活有关[1]。近来研究报道，在GM-CSF/IL-4（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子/白细胞介素-4）体系中，靶向抑制NF-κB活性可阻止DC分化成熟，导致T细胞增殖受抑，并伴随Th1和Th2细胞极化作用下降。并且，靶向抑制哮喘患者记忆Th2细胞的NF-κB 活性可通过调节B7-C28/CTLA-4(CD152，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4)协同刺激通路以及抑制NF-κB依赖性细胞因子，引起抗原特异性免疫耐受[2]。然而，靶向抑制NF-κB经典通路骨髓源性DC却没有产生致耐受性，因为仍可经过NF-κB旁路使DC分化成熟，并至少部分与淋巴毒素β受体结合以及递呈p100/ReLB复合物有关[3]。由此可见，在靶向抑制NF-κB经典通路的基础上，探寻阻断NF-κB旁路的有效途径，可以减轻气道炎症反应，控制哮喘症状，有望为应用DC免疫耐受治疗哮喘带来新的前景[4]。
(2)白细胞介素10（IL-10）是白细胞介素家族的成员，可以增强DC免疫耐受性的细胞因子，其主要功能是限制免疫反应的强度。
许飞等研究结果显示，经IL-10基因修饰的DC干预组TR 细胞比率在血浆和BALF中都明显高于哮喘组，而Th2细胞比率明显低于哮喘组，这说明经过IL-10基因修饰的DC的处理，原始T细胞向TR 细胞的分化增多，而分化为Th2细胞的数量减少，从而减轻气道炎症反应。Th2细胞数量的减少可能是IL-10基因修饰的DC的直接作用，也可能是通过TR 细胞的增加而抑制了Th2细胞的分化，提示在哮喘发病的早期（抗原递呈期）给予干预可能是哮喘治疗的新方向。
2 通过减少嗜酸粒细胞浸润减轻气道炎症
嗜酸性粒细胞（EOS）是哮喘气道炎症的关键效应细胞，其凋亡不足或延迟使气道EOS大量浸润，导致气道炎症和高反应性，参与哮喘发作。
(1)巨噬细胞衍生趋化因子（MDC）是近年来发现的一种新型CC类趋化因子，由树突状细胞、B细胞、巨噬细胞、角质化细胞和上皮细胞产生，诱导趋化Th2淋巴细胞、单核细胞、单核细胞衍生的树突状细胞和自然杀伤细胞，参与气道炎症反应。
Lezcano-Meza等[6]对慢性持续期哮喘患者进行支气管肺泡灌洗发现，其灌洗液内MDC表达水平远高于正常人，MDC与FEV1呈负相关，认为MDC参与了哮喘的气道炎症过程。程哲[7]等研究结果显示各组哮喘患者诱导痰内MDC水平均高于对照组，且MDC水平与EOS%呈正相关，与FEV1占预计值的百分数呈负相关，这与Lezcano-Meza等[6]的研究结果一致。应用MDC特异性抗体可以减轻哮喘小鼠肺泡间质血管周围和细支气管周围70%的炎症反应，减轻气道的高反应性和EOS在肺间质的浸润，这表明MDC在气道炎症的作用是主要发生在肺间质的炎症反应，MDC主要与嗜酸粒细胞在肺组织的迁移和蓄积有关，通过调节嗜酸粒细胞和其他炎症细胞在肺间质的迁移和趋化，参与了哮喘气道炎症的慢性持续过程和气道的高反应性，促进了炎症局部变态反应性疾病的发展，对哮喘慢性炎症状态的持续起到了关键的作用。以MDC为治疗靶点的基础及临床研究可能成为哮喘研究的新方向。
(2)白细胞介素-13可溶性受体α2（IL-13Rα2）与IL-13亦有较高的亲和力，其细胞膜内区较短，不包含转导胞内信号的重要基序，充当“诱导”受体，起负反馈抑制IL-13Rα1/ IL-4Rα复合物的信号转导作用，阻断IL-13信号通路的作用，改善哮喘症状。
国内外研究报道糖皮质激素控制哮喘气道炎症的机制主要是增加Eos细胞凋亡和抑制Eotaxin mRNA的表达，减少肺部Eos细胞浸润。史海广等研究结果显示重组白细胞介素-13可溶性受体α2（sIL-13Rα2）组BALF中Eos凋亡率明显增加，且与地塞米松组无明显差异，表明sIL-13Rα2亦具有促进Eos凋亡的作用，其作用机制可能是sIL-13Rα2负反馈调节IL-13信号通路，阻断了IL-13对Eos凋亡的抑制作用，从而减少了BALF中的Eos数量。史海广等还研究应用sIL-13Rα2治疗哮喘小鼠模型，BALF中Eotaxin水平明显下降，这表明sIL-13Rα2也能通过抑制Eotaxin的表达进一步减少肺部Eos聚集。sIL-13Rα2能够明显改善气道炎症，对哮喘具有诱人的临床应用价值。
2.3 CD86是参与过敏性哮喘发病机制的重要因子
是T细胞活化所必需的条件，为T细胞活化提供第二信号，决定着T细胞的分化和功能。因此，CD86是EOS等抗原递呈细胞和T细胞之间的重要桥梁。
韦旋等研究中的动物实验及体外实验结果表明，EOS既是各种炎症细胞和细胞因子作用的“靶细胞”，并释放多种细胞因子及嗜酸粒细胞阳离子蛋白等参与哮喘炎症反应，又是哮喘发病的“启动细胞”， EOS抗作为原递呈细胞，通过CD86协同刺激刺激分子，活化Th2细胞，促进IL-4等Th2细胞因子的释放，IL-4还可通过促进Eos增殖，抑制Eos凋亡，增加Eos数量。给予抗-CD86单克隆抗体均可以减少Th2细胞因子的释能够放。改善气道炎症，减轻哮喘症状。阻断CD86是一个理想的治疗靶点。
目前支气管哮喘发病率呈逐年上升趋势，部分患者传统治疗效果不佳，通过积极探索哮喘的发病机制，研究发现新的治疗哮喘药物，可以造福广大患者。
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参考文献
[1] 周福林，王文璐，李红岩，等.支气管哮喘患者血清对内皮穿越模型中单核细胞分化为树突状细胞的作用[J].中华结核与呼吸杂志，2011,34(3):169-173.
[2] Zhou LF, Zhang MS, Hu AH, et al. Selective blockade of NF-КB by novel mutated IКBα suppresses CD3/CD28-induced activation of memory CD4 + T cells in asthma[J]. Allergy, 2008,63:509-517.
[3] Moore F, Buonocore S, Aksoy E, et al. An alternative pathway of NF-КB activation results in maturation and T cell priming activity of dendritic cells overexpressing a mutated IКBα[J]. J Immunol, 2007,178:1301-1311.
[4] Bakocevic N, Worbs T, Davalos-Misslitz A, et al. T cell-dendritic cell interaction dynamics during the induction of respiratory tolerance and immunity[J]. J Immunol, 2010, 184:1317-1327.
[5] 许飞，陈传辉，林耀广，等.白细胞介素10基因修饰的树突状细胞对小鼠支气管哮喘模型气道炎症的影响[J].中华结核与呼吸杂志，2010,33(6):454-456.
[6] Lezcano-Meza D, Negrete-Garcia MC, Dante-Escobedo M, et al. The monocyte-dcrived chemokine is released in the braonchoalveolar lavage fluid of steady-state asthmatics[J]. Allergy,2003,58:1125-1130.
[7] 程哲，夏杰，张春玲，等.支气管哮喘患者诱导痰内巨噬细胞衍生趋化因子的水平及其意义[J].中华结核与呼吸杂志，2011,34(3):217-218.
[8] 史海广，杨学敏，成家军，等.白细胞介素-13可溶性受体对支气管哮喘小鼠嗜酸粒细胞凋亡的影响[J].中华结核与呼吸杂志，2012,35(1):66-68.
[9] 韦旋，邓静敏，邹小英，等.支气管哮喘患者血清sCD86水平及联合吸入治疗对其影响的研究[J].国际呼吸杂志,2012,32(3)：327-331.
(收稿日期:2013-12-09)
论文中医学名词术语的使用
1.冠以外国人名的体征、病名、试验、综合征、方法、手术等，人名可以译成汉语，但人名后不加“氏”字；也可以用外文，但人名后不加“′s”。例如：Babinski征，可以写成巴宾斯基征，不写成Babinski′s征，也不写成巴宾斯基氏征。若为单字名则仍保留“氏”字。例如：福氏杆菌。
2.名词术语一般应用全称，若全称较长且反复使用，可以使用缩略语或简称，但在摘要和正文中第一次出现时，均应分别注明全称和简称。例如：流行性脑脊髓膜炎（流脑），阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstmctive sleep apnea syndrome，OSAS）。西文缩略语不宜拆开转行。不要使用临床口头简称（例如将“人工流产”简称“人流”）。凡已被公知公认的缩略语可以不加注释直接使用。例如：DNA、RNA、HBsAg、HBsAb、PCR、CT、DIC等。