周斌1 刘辉文1 谭万寿1 封芬2
1.湖南省邵阳市中心医院内分泌科，湖南邵阳 422000；2.湖南省邵阳医学高等专科学校药学系，湖南邵阳 422000
[摘要]目的 吡格列酮治疗糖尿病早期肾病的疗效观察，分析其可能的作用机制。方法 92例糖尿病早期肾病患者随机分成两组，对照组给予瑞格列奈治疗，治疗组给予瑞格列奈和吡格列酮（30 mg/d）治疗，共16周。比较两组处理前后空腹胰岛素(FINS)、胰岛素敏感指数(ISI)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hBG)、C反应蛋白（CRP）、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL－C)、高密度脂蛋白(HDL－C)、纤维蛋白原(Fib)、24 h尿白蛋白排泄率(UAER)、肝功能、肾功能的变化。结果治疗组较对照组治疗后FBG、HbA1c、FINS、CRP、TG、LDL-C、Fib水平明显降低差异有统计学意义（P<0.05），并显著降低2hBG和UAER（P<0.01），同时提高HDL-C水平和ISI差异有统计学意义（P<0.05）。结论 吡格列酮能降低血糖，并具有调脂、改善胰岛素敏感性、降低CRP改善炎症反应、尿白蛋白排泄的作用。
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关键词 糖尿病肾病；吡格列酮；C反应蛋白；尿白蛋白排泄率
[中图分类号] R587.2[文献标识码] A[文章编号] 1674-074２（２０１4）06（a）－０024-03
糖尿病肾病(DN)是2型糖尿病常见的慢性并发症,北京2007的肾衰竭流行病学调查也提示糖尿病肾病是导致终末期肾衰竭的重要原因[1]。因此保护早期糖尿病肾病患者肾功能、延缓肾病的进展引起了人们极大的关注，成为近年来研究的热点。为吡格列酮治疗糖尿病早期肾病的疗效观察，分析其可能的作用机制。该院通过对2011年1月—2012年3月期间的2型糖尿病患者使用吡格列酮进行治疗，观察到其除了降低血糖外，还对糖尿病早期肾病具有一定改善效果。
1资料与方法
1.1一般资料
92例2型糖尿病早期肾病入选患者均来自该本院门诊及住院病人。所有患者入组前均测量尿白蛋白排泄率，选取达到糖尿病肾病Ⅲ期诊断标准即尿白蛋白排泄介于20～200 g/min患者入组。其中男46例,女38例,年龄39～73岁;病程5～18年。患者随机分成治疗组40例,男22例,女18例,年龄(55.2±15.3)岁,病程(10.2±8.1)年,体重指数(BMI) （24.9±3.8）。对照组44例, 男24例,女20例,年龄(54.8±14.3)岁,病程(10.7±7.8)年,BMI （25.2±4.2）。两组病程、年龄、性别、BMI、尿白蛋白排泄等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2治疗方法
两组均予以瑞格列奈治疗，治疗组加用吡格列酮（杭州中美华东制药有限公司生产，30 mg/d）治疗，共16周。
1.3观察指标
每位患者于治疗前和治疗16周后分别检测24 h尿白蛋白排泄率(UAER)、空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h 血糖(2hBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL－C)、高密度脂蛋白(HDL－C)、肝功能、肾功能、纤维蛋白原(Fib)定量、C反应蛋白（CRP）,并计算胰岛素敏感指数(ISI)=-In(FBG×FINS)。
1.4统计方法
使用SPSS18.0软件处理统计学数据，计量资料均用(x±s)表示,组内数据用配对t 检验比较,组间数据用t 检验比较。
2结果
2．1治疗前后两组血糖、血脂、胰岛素敏感指数的临床观察
两组治疗后FBG、HbA1c、LDL-C水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组与对照组治疗后比较，FBG、HbA1c、LDL-C水平降低更明显差异有统计学意义（P<0.05），降低FINS、TG水平差异有统计学意义（P <0.05），显著降低2hBG差异有统计学意义（P<0.01），同时提高HDL-C水平和胰岛素敏感指数(ISI)差异有统计学意义（P<0.05），提示吡格列酮除具有降低血糖外，还具有一定的调节血脂，提高胰岛素敏感性、改善空腹高胰岛素血症的作用。见表1
2．2两组治疗前后Fib、UAER、CRP及肝肾功能的情况比较
治疗组治疗后与治疗前比较Fib、UAER、水平明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）；与对照组治疗后比较，Fib、CRP水平差异有统计学意义（P<0.05），24 h尿白蛋白排泄率(UAER)降低差异有统计学意义（P<0.01），两组治疗前后的谷丙转氨酶（ALT）和肌酐（Cr）水平变化差异无统计学意义(P>0.05)，提示吡格列酮能减少尿蛋白的排泄，降低CRP,肝肾毒性较低。见表2。
3讨论
吡格列酮是治疗伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病的常用药物，属于噻唑烷二酮类（TZDs）药物。其作用主要是通过激活过氧化酶体增生物活化的受体γ,调节与血糖、血脂代谢有关的一些基因的表达水平,改善外周组织对胰岛素的敏感性[2]。已有研究表明吡格列酮可改善糖、脂代谢外,还提示吡格列酮还具有改善胰岛素抵抗[3]、抗氧化应激、抗炎症反应、降低尿蛋白、改善血管内皮功能[4]等多方面的作用。
糖尿病肾病已经成为终末肾衰的重要原因，并成为越来越多的糖尿病患者死亡主要原因之一。研究认为2 型糖尿病患者早期微量蛋白尿的进展情况与其死亡率有密切相关。预防和早期治疗降低糖尿病肾病患者尿蛋白的排泄是延缓糖尿病肾病进展的重要措施。糖尿病肾病的发生除了与高胰岛素水平、胰岛素敏感性降低等有关外，目前研究认为糖尿病肾病是一种炎症性疾病。高胰岛素通过兴奋交感神经中枢, 扩张肾入球小动脉，使其滤过率增加, 从而使得白蛋白的滤过、排出均增加， TZDs可改善肾小球高滤过状态。另外高胰岛素还导致肝脏代谢清除甘油三酯的能力降低，合成极低密度脂蛋白的活性明显增强，引起高脂紊乱,并导致纤溶活性异常，使肾损害进一步加剧。吡格列酮能降低低密度脂蛋白的氧化，起到抗动脉粥样硬化[5]的作用。胰岛素抵抗可以导致炎症因子的分泌增加, 损伤血管内皮细胞。有研究认为C反应蛋白（CRP）[6]等炎症介质可加重胰岛素抵抗，且炎症介质水平随着蛋白尿的增加而增加[7]，因此有人认为糖尿病肾病是一种低度炎症性疾病[8]。在高糖环境下,α平滑肌肌动蛋白、前炎症细胞因子以及多种炎症介质的产生增加，引起和加重炎症性反应。Miyata等[9]研究发现吡格列酮可通过抑制终末糖基化产物的生成延缓糖尿病肾病的发展，从而起到肾脏保护的作用。噻唑烷二酮类药物可使肾小球系膜下的基质和炎症细胞沉积减少，减轻肾小管的炎症性坏死,抑制肾小球上皮细胞的增生，起到抗炎、抗纤维化和降低尿微量白蛋白的排出的作用。
该研究结果显示,吡格列酮治疗2 型糖尿病早期肾病患者16周后,不仅血糖、血脂、高胰岛素血症及胰岛素抵抗得到了相应改善，并且降低纤维蛋白原(Fib)和CRP，明显减少24 h尿微量白蛋白的排出差异有统计学意义(P<0.01)，在16周治疗前后患者的肝肾功能无明显影响。该研究提示吡格列酮对2 型糖尿病早期肾病的治疗具有一定的作用。吡格列酮可能通过调脂、改善胰岛素敏感性、抗炎等作用机制来降低糖尿病肾病患者24 h尿微量白蛋白的排泄，但其具体的作用机理还有待进一步研究。
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参考文献
[1]陈洪,周春华.2007年北京市新入血液透析患者病因组成分析[J].中国血液净化,2009,8(10):567-570.
[2]Fidan E，Onder EH，Yilmaz M，et al．The effects of rosiglitazone and metformin on inflammation and endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus[J]．Acta Diabetol，2011，48(4):297－302.
[3]Papanas N，Katsiki N，Hatzitolios AI，et al．Pioglitazone: a valuable component of combination therapy for type 2 diabetes mellitus[J]．Expert Opin Pharmacother，2011，12(10):1457-1461.
[4]周宇，张庆梅，薛萌．吡格列酮对原发性高血压合并2型糖尿病血管内皮功能的影响[J]．黑龙江医学，2011，3(35):165-167．
[5]申燕，袁祖贻，肖 嫣．吡格列酮对尿毒症 apoE 小鼠调节性 T 细胞和动脉粥样硬化的影响[J]．中国病理生理杂志，2010，26(5):833-838．
[6]HORAKOVA D，PASTUCHA D，STEJSKAL D，et al． Adipo-cyte Fatty Acid binding protein and C-reactive protein levels as indicators of insulin resistance developmen[J]．Biomed Pap Med FacUnivPalacky Olomouc Czech Repub，2011，155(4):355-359．
[7]Niewczas MA, Ficociello LH, Johnson AC, et al. Serum concentrations of markers of TNFalpha and Fas-mediated pathways and renal function in nonproteinuric patients with type 1 diabetes[J].Clin J Am Soc Nephrol， 2009，4(1):62-70.
[8]MRAZ M，LACINOVA Z，DRAPALOVA J，et al．The effect of very-low-calorie diet on mRNA expression of inflammation-re-lated genes in subcutaneous adipose tissue and peripheral monocytes of obese patients with type 2 diabetes mellitus[J]．J Clin Endocrinol Metab，2011，96(4):E606-613．
[9]Miyata T，Izuhara Y．Inhibition of advanced glycation end products: an implicit goal in clinical medicine for the treatment of diabetic nephropathy[J].Ann N Y Acad Sci，2008（1126）:141－146．
（收稿日期：2014-03-05）