摘 要：肠运动存在昼夜节律，表现为白天活跃，夜间减弱或消失，这是一种内生性的、由时钟基因控制的生物节律。肠运动节律既可与中央节律保持高度一致，也可独立于中央节律而对外周环境刺激做出反馈。外科手术会破坏肠运动的昼夜节律，而围手术期合理使用褪黑素、五羟色胺（5-HT）受体激动剂和非甾体类解热镇痛药等药物则有助于促进此节律的恢复。外科医生了解肠运动节律的机制，有助于加深术后肠麻痹（POI）的认识，再基于时辰药理学，在合适的时机以适宜的剂量给药，或许能进一步缩短POI时间，促进肠运动功能尽早恢复。
关键词：昼夜节律 肠运动节律 术后肠麻痹
Circadian rhythm of intestinal motility and its surgical significance
PAN Hua-feng WANG Gang JIANG Zhi-wei
General surgery department of Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine,Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine;
Abstract：There is a circadian rhythm in intestinal motility,which is active during the day and weakened or disappears at night,and it is an endogenous biological rhythm controlled by clock genes.The intestinal motility rhythm can be highly consistent with the central rhythm or independent of the central rhythm and provide feedback to external environmental stimulation. The circadian rhythm of intestinal motility can be disrupted by surgery,but reasonable perioperative use of melatonin, 5-HT agonists and non-steroidal antipyretic analgesic can help to restore the circadian rhythm.Learning about intestinal motility rhythm mechanisms helps deepen the understanding of postoperative ileus(POI), which may be further shortened with appropriate dosage in an appropriate time based on chronopharmacology, thus promoting the early recovery of intestinal motility.
Keyword：circadian rhythm; intestinal motility rhythm; post-operative ileus;
昼夜节律是一种以24 h为周期特征的内生性节律，使生物体能够适应环境变化，能量获得最佳利用和补充[1]。肠运动也具有昼夜节律，表现为白天活跃（主要因为进食活动）而夜间减弱（与大脑休息同步）。肠运动节律的机制极为复杂，在围手术期易受干扰，与术后肠麻痹（postoperative ileus,POI）密切相关，本文旨在探索总结肠运动节律的主要可能机制，为POI的治疗提供一些参考。
1 昼夜节律
昼夜节律产生的分子基础是时钟基因转录-翻译-反馈环路在24 h内节律性运行[1]。中央时钟基因位于下丘脑视交叉上核（hypothalamic suprachiasmatic nucleus,SCN），产生中央昼夜节律，受光信号调控。SCN既能通过与下丘脑室旁核的联系控制自主神经系统（ANS），通过ANS将时间信号传递至大部分外周组织器官，也能通过交感神经支配松果体分泌褪黑素（melatonine,MT），参与体液循环，将时间信息传递至外周组织，使外周节律同中央节律保持一致。
2 肠运动自主节律和昼夜节律
肠运动的自主节律性与昼夜节律是两个不同的概念。肠运动自主节律性源自Cajal间质细胞（interstitial cells of Cajal,ICC）。ICC能够节律性产生起搏电流，从而介导平滑肌运动，是胃肠运动的基础，且ICC的这种特性即使在离体状态下依旧存在。肠运动的昼夜节律主要由时钟基因节律性表达产生，涉及神经、体液等多个系统的协调。
研究表明，一部分ICC扮演着起搏器角色，将慢波传输至整个ICC网络和平滑肌，另一部分ICC则作为神经末梢与平滑肌之间的信号传递中介，将慢波活动与神经递质信号（兴奋性或抑制性递质）整合后再传递给平滑肌[2]。而时钟基因可能在肠运动自主节律基础上，通过调节不同神经递质的释放，使肠运动增强或减弱呈现昼夜节律变化。因为有研究表明，肠肌间神经丛存在时钟基因，其表达具有明显的昼夜节律特征，会通过直接和间接控制乙酰胆碱转移酶和神经元性一氧化氮合酶等基因的节律性转录来调节结肠运动[3]。
在没有进食的情况下，肠运动节律主要受SCN调控，此时主要的授时因子是光。光被视网膜感受，信息通过视网膜-下丘脑视交叉束，传递至下丘脑，支配松果体分泌MT并进入血液循环，将光信息携带至外周组织器官。由于具有高亲脂特性的MT能轻易跨越细胞膜，快速透过血脑屏障，因此光信息能在数分钟到达全身，从而调控外周时钟基因的表达，使肠运动节律和中央保持一致。
下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA）也参与了肠运动的调节，其中研究较多的是促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropinreleasing factor,CRF）。清醒后，下丘脑室旁核CRF分泌增加，它与CRF1和CRF2受体结合，通过影响中枢神经系统和外周神经系统调节结肠运动。
CRF1受体也在肌间神经丛表达。通过静脉或腹腔注射CRF，同样可以刺激结肠运动，因此，CRF对结肠运动的调节可能与肠神经元直接作用相关，可以推测，清醒后结肠动力的增加或许与CRF的节律性分泌相关。此外越来越多的研究表明，那些影响进食的、有节律表达的脑肽（如胰高血糖素样肽1、胃饥饿素等）都是通过调节CRF信号通路刺激结肠蠕动的。因此，结肠运动的昼夜变化，在一定程度上是由依赖CRF受体介导机制的结肠运动调节剂的节律性表达产生的[4]。
MT和HPA是存在相互作用的。MT是昼夜节律的信使，下丘脑、垂体及肾上腺均存在MT受体，MT通过与MT受体结合调节CRF、促肾上腺皮质激素（ACTH）和肾上腺皮质激素水平，而松果体存在糖皮质激素受体，因此，MT水平也会接受肾上腺皮质激素的反馈调节。
在进食情况下，肠道时钟基因的表达将不再受制于SCN，相较于光信息，进食对肠运动的影响要更为显著。进食会引起五羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）和MT水平的明显变化以及相关的一系列神经、体液活动。
进食引起肠腔内压力增高、化学性质变化以及食物对黏膜的刺激，均可促进肠嗜铬（enterochromaffin,EC）细胞释放5-HT。5-HT可以通过5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4和5-HT7等受体对胃肠运动产生调节，其中5-HT3和5-HT4受体研究较多。
5-HT3受体是突触后受体，主要分布于肠肌间神经丛，可通过兴奋外周和中枢神经元而介导肠运动。肠神经系统神经元和分布于胃肠道的迷走神经感觉神经元末梢均存在5-HT3受体。EC细胞作为肠壁前哨细胞，在通过特异性受体感受到食物、微生物代谢产物、儿茶酚胺等刺激时，会引起电压门控钙离子通道依赖的5-HT释放[5]。以旁分泌方式释放的5-HT既可作用于肠神经系统的5-HT3受体，再通过突触将信号传递至迷走神经传入纤维，也可直接通过突触，将信号传递至迷走神经传入纤维。迷走神经传入纤维将信息传输至孤束（tractus solitarius,TS）后，TS以谷氨酸为主要神经递质将感觉信息传递给孤束核（nucleus tractus solitaries,NTS）神经元。NTS神经元整合这些内脏感觉信息后，再将信息通过γ-氨基丁酸、谷氨酸和去甲肾上腺素等神经递质传递到更高的中枢，如下丘脑室旁核（PVN）以及邻近的迷走神经背侧运动核（dorsal motor nucleus of the vagus,DMV)[6]。DMV会通过迷走神经传出纤维以乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）为神经递质作用于肠肌间神经丛的节后神经元，诱导节后神经元释放兴奋性神经递质（如Ach等），从而促进胃肠蠕动；或诱导节后神经元释放抑制性神经递质（如NO、VIP等）对胃肠运动产生抑制，这或许是维持胃肠运动的内在平衡机制。
5-HT4受体是突触前受体，分布于黏膜下神经丛和肌间神经丛，通过兴奋蛋白激酶途径调控肠运动。5-HT4受体激活后，会耦合兴奋性G蛋白（stimulatory G proteins,Gs）并刺激腺苷酸环化酶（AC），使环磷酸腺苷（c AMP）和c AMP依懒蛋白激酶（PKA）水平升高，开放电压敏感性钙通道，促进Ach、P物质等神经递质的释放，直接作用于肌间神经丛和平滑肌而促进肠运动。
进食也会提升血液中MT水平。很多食物中含有MT，摄入后可被直接吸收；另外，进食也会促进EC细胞分泌MT。进食后明显升高的MT可以更好更快的向外周时钟传达信息，这在一定程度上能解释为何外周组织的昼夜节律可以独立于SCN而直接被进食所同步。另外，进食引起MT水平的突然变化可能是进食后生物节律（如运动、温度和血液中皮质醇水平节律）变化的原因，因为毁损SCN对于这种节律变化无任何影响。
MT也会通过旁分泌作用于黏膜肌层、环形肌和纵行肌层中的MT2受体对胃肠运动产生影响。高剂量的MT能抑制自发的或5-HT诱导的肠运动，低剂量的MT则会促进肠运动，但总体而言，MT会抑制胃、十二指肠、回肠和结肠的收缩，在体内起着生理性拮抗5-HT的作用。
3 外科学意义
外科手术（特别是腹部手术）会引起肠运动功能受损，导致POI，表现为术后腹胀腹痛、恶心呕吐、肛门或造口排气、排便减少或消失等[7]。POI机制非常复杂，可能涉及神经、炎症、免疫、体液、电解质、药物作用等多方面，而且具体作用机制尚不明确，但可以推测，最终的结果是破坏了肠运动节律。目前，外科医生已越发注重微创技术的运用以减轻手术打击，并采取快速康复外科（enhanced recovery after surgery,ERAS）措施尽可能保护机体内环境稳态，这在一定程度上促进了肠功能的恢复[8]。如果能在了解肠运动节律机制的前提下，有针对性的给予干预，或许能使POI时间进一步缩短。
3.1 进食
进食是肠运动节律的重要影响因素。规律进食情况下，肠运动会增强，因此，建议术后早期恢复规律进食，但需对进食的时机、性质、数量等方面严格把控。肠运动一般是白天活跃，夜间减弱，因此，进食尽量在白天进行。术后早期以流质饮食为主，具体进食量依据病人耐受情况而定，但临床评估中尚缺乏简便、有效、客观的肠功能监测手段。潘华峰等[9]报告利用人工智能肠鸣音监测设备监测进食后肠鸣音变化，了解进食对肠运动产生的影响，可以及时调整进食量和速度，较为便捷，初期指导效果良好，病人均在术后24 h以内恢复通气。
3.2 外科用药
生物节律密切影响着组织器官在不同时段的活动和代谢，同样也会影响药物在机体内的药代动力学，因此，很有必要研究生物节律与药物药理之间的相互作用关系，即时辰药理学，其目的是为了提高药物的治疗效果并减轻毒副反应[10]。
3.2.1 MT
MT主要由松果体和EC细胞分泌，呈现明显的昼夜节律，分泌高峰在夜间。MT具有改善睡眠、抗氧化、镇痛等作用，并且低剂量的MT具有促进肠运动的作用[11]。围手术期应激会破坏MT分泌节律，白天MT的基础分泌水平在术后会立即降低，并在术后第2天恢复正常。有研究显示，术前口服小剂量MT，有助于维持开腹子宫切除术后昼夜节律的稳定，促进术后康复[12]。因此，在术前白天预防性补充或术后口服小剂量MT，或许有助于术后肠运动节律的恢复。
3.2.2 5-HT受体激动剂
5-HT的分泌也呈现明显的昼夜节律。清晨水平最高，而后全天呈下降趋势，晚间水平最低。因此，5-HT受体激动剂的给予量可参照5-HT分泌节律，早上低剂量、下午高剂量补充。有研究表明，5-HT4受体激动剂普芦卡必利均能有效缩短腹部手术病人术后通气、排便时间[13]。但需要指出的是，外科手术病人需要在术前补充5-HT受体激动剂，才能通过激活肠神经元，阻止单核细胞和中性粒细胞流入肌层，发挥术后抗炎和保护肠内神经元的作用，从而改善肠运动。尽管有小样本研究认为术后第1天口服莫沙必利，也能够缩短首次排便时间、促进固体食物摄入，但更多的前瞻性大样本临床研究结果否认了这一观点，认为术后补充5-HT受体激动剂，不能有效改善肠道炎症及运动功能[13]。
3.2.3 解热镇痛药
术后肠运动恢复过程中会产生疼痛，而非甾体类解热镇痛药是临床最常使用的药物，如阿司匹林、吲哚美辛等。阿司匹林在早晨（大约06:00）给药时能获得较高的血药浓度，作用时间长，生物利用度较高，而晚间服药时则相对较低，因此，建议早晨足量给药。吲哚美辛最佳给药时间也是在早晨（约07:00），可较快达到有效血药浓度[14]。合理使用非甾体类解热镇痛药不仅可以更好的缓解术后疼痛，而且还能显著缩短腹部手术后通气、排便时间[15]。
4 结语
肠运动具有昼夜节律，源自时钟基因的节律性表达，意义在于使机体适应环境，利于生存和发展。肠运动节律会被手术打击、炎症、药物等多种因素破坏，导致术后POI。外科医生一方面可以通过微创手术、优化围术期处理措施等降低应激反应，促进肠功能恢复，另一方面，可以参照肠运动节律机制，针对性的选择能够直接增强肠运动的关键性药物，基于时辰药理学，在合适的时机以适宜的剂量给药，或许能进步缩短POI时间。但至今，鲜有研究从肠运动节律角度治疗POI，期待未来能有相关的高质量研究，进步完善肠运动节律的理论体系，为外科POI的预防和治疗提供更多有效的指导性建议。
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