汪 泉
重庆医科大学儿科学院，重庆 400014
[摘要] 随着靶向治疗药物的发展以及心肺手术的进展，传统被认为仅能保守治疗的艾森曼格综合征（Eisenmenger syndrome，ES）目前已经有了诸多有效治疗手段，延长了患者的生存年限和生存质量。该文总结了近年来靶向药物治疗及靶向药物治疗合并外科手术的进展，为内外科治疗艾森曼格综合症提供了新的思路。
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关键词 艾森曼格综合征；靶向治疗；心肺手术
[中图分类号] R725.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１4）12（a）－０193-03
艾森曼格综合征（Eisenmenger syndrome，ES）是一组先天性心脏病发展的后果。非青紫型先天性心脏病，由于进行性肺动脉高压发展至器质性肺动脉阻塞性病变，血流动力学可逐渐出现右向左分流，体循环出现未氧合静脉血，从而出现紫绀，该种表现为ES。通常在ES之前患者会出现肺动脉压持续升高[1]，通常认为一旦出现了ES，就因为无法纠正右向左分流而失去了手术治疗的机会，只能进行保守治疗。患者会经历一个相当长的病程，甚至三四十年，最终患者死于猝死、大咯血、心衰三大原因[2]。
对于艾森曼格综合征的患儿，传统上有一些基础治疗方案，内科方案主要包括：吸氧、利尿、强心、抗凝等，这些方案在临床上对于患儿的病情有一定缓解作用，但由于无法逆转艾森曼格综合征的血流动力学改变，最终无法改变疾病的预后，也无法有效延缓疾病终点达到的时间，而且长期使用上述常规治疗方案有明显的不良反应，使得常规内科治疗最终的结果往往不尽人意。
近年来，随着新靶向药物的研发与临床试验，使得应用靶向药物及靶向药物使用后进行手术治疗该病成为了可能。下面将分类介绍靶向药物的发展及相关手术治疗的可能。
1 靶向治疗
传统靶向治疗主要通过扩张肺动脉来达到降低肺动脉压力的作用。随着对ES病理和病理生理学的深入研究，深刻了解了参与病变形成和进展的血管活性介质，进一步清楚了其作用和途径，治疗思路已从传统的单纯扩张肺血管逐渐转变到逆转肺动脉血管壁成分增殖，治疗药物也主要扩展为内皮受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和前列环素类药物[3]。
1.1 内皮受体拮抗剂
ET-1作为一种强有力的血管活性因子，其机制主要是促进血管收缩和促平滑肌细胞增殖，同时可促进血管内皮细胞有丝分裂、介导炎症因子和引导血管内皮组织异常机化。近年来，有研究表明ET-1在ES患者中有明显升高[4]，是PAH的关键性致病因素之一。ET-1含两种受体A和B，前者主要位于血管平滑肌细胞和心肌细胞，通过激活L型钙离子通道和C型磷脂酶，促进血管收缩和平滑肌细胞增殖；后者则主要在血管内皮细胞和血管平滑肌细胞这两种细胞中表达，通过释放PGI、一氧化氮等第二信使发挥血管舒张作用和抑制平滑肌生成。
波生坦(bosentan)作为一种广泛可逆竞争性口服的ET受体拮抗剂，对ET-1受体均有广泛性阻滞效应。大型临床研究证实，在特发性PAH患者中波生坦能明显降低肺血管阻力、延缓肺血管内皮细胞重建、改善血流动力学、提升心功能，长期随访可提升患儿的运动耐量，且能有效逆转肺动脉重构，最终显著提高生存率[5]。欧美国家的PAH治疗指南推荐波生坦作为治疗WHO肺功能Ⅲ级ES患者的首选药物。波生坦的安全性和可靠性在小规模临床实验中被证明是可靠的。波生坦为FDA（美国食品与药品监督管理局）对于儿童PAH和ES唯一核准用药，两岁以上儿童的PAH已经有标准化治疗剂量。在Breathe-5的大型随机双盲实验中，该药服用16周后，可以显著改善患者心功能分级、运动耐受和心脏血流动力学。停药后，在40周内药效可以维持，但是在1年时开始衰减，2年后服药组已经和对比组无明显差异，并且该药对于先天性愚型等先天染色体疾病患儿患者也无明显禁忌， Duffels等给24例唐氏综合征的ES患者应用波生坦治疗，随访1年中患者普遍能较好耐受，未见明显药物不良反应，心功能评级较前提升。但波生坦超高的价格让大多数患者在经济上难以承受，其在临床上难以广泛使用。
司他生坦纳（sitaxsentm）属于高选择性ETA受体拮抗剂，药物半衰期为7 h，口服用药，1次/d，其肝毒性小但是抑制发华林的抗凝作用，对于PAH的治疗有效，但是对于ES治疗的效果仍然有待更多研究。
安立生坦（Ambrisentm）同样为高选择性的ETA受体拮抗剂，在对PAH患者的Arise-1和Arise-2临床研究中其对6 min步行实验有效，但此部分患者均为IPAH（特发性肺动脉高压患者）无CHD（先心病）引起的PAH，故其在临床上对于ES的效果仍有待研究[6]。
1.2 磷酸二酯酶抑制剂
环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内介导血管扩张和平滑肌增殖的第2信使，ES患者出现明显的肺血管痉挛及重构时，其体内介导肺血管收缩的PDE5表达明显升高，而PDE5可迅速降解cGMP，从而导致cGMP作用时间短暂。西地那非(silaenafil)主要抑制PDE5，其一方面可以抑制磷酸二酯酶活性，减少cAMP水解，还可以增加中间产物腺苷的生成，减少腺苷分解，从而提高cAMP含量，延缓肺动脉高压发展，对于心肺血流动力的改善尤其明显，且其血管活性作用对体循环压影响极小，不影响全身血管阻力。
西地那非（sidenafil）在super-1，大型随机双盲可控实验中，对于6 min步行、血流动力学改善和心功能改善均有明显效果[7]。FDA对于PAH推荐用量为20 mg/次，3次/d，其进入中国临床时间较长，但是其不良反应多，长期服用的安全性尚不清楚。
他达那非（tadalfic）在印第安纳周立大学的12周大型临床研究中，其对于PAH有确认疗效[8]，但是对于ES仍然缺乏具体研究。
1.3 前列环素
PGI2为花生四烯酸的一种衍生物，具有舒张和恢复损伤血管内皮细胞作用，提高cAMP浓度，抑制血管平滑肌的增生，逆转血管重构，有一定特异性血管扩张作用，且抑制旁路生成血小板和血小板解聚集，其使得细胞内钙离子浓度降低，血小板处于绝对静止状态，其在ES患者中表达明显偏少。雾化吸入治疗和静脉使用均可明显改善血流动力学，有效降低肺动脉和右心室压力，增加心排出量，减轻症状，增加运动耐量，提高远期生存率[9]。
依前列醇(epoprosteno1)在临床PAH治疗中前景看好。依前列醇较波生坦和西地那非价格优势明显。依前列醇为速效药物，半衰期很短，故无法口服，目前吸入治疗在临床上疗效明显，而且克服了传统静脉注射的缺点。但是其易出现HAR（气道高反应）引起支气管痉挛甚至是诱发重型急性哮喘，在小儿中尤其易发常见，耐药性与易感染在临床上也偶有报告。
伊洛前列素（Iloprost）去前列环素（Treprostinil）贝前列素（Beraprost）为半衰期稍长的前列腺环素类药物，但仍然缺乏权威临床研究。
近年来上述靶向治疗的发展迅猛，相比于传统药物治疗已经有了很多进步，但是问题仍然很多。
①药物价格。目前该类药物价格均太高，对于一般患者是沉重的经济负担，特别是疗效最好的波生坦，其天文数字般的价格实在让人难以接受。
②临床实验数据太少。大多数临床实验都是欧美国家报告的散在随访结果，其数据样本小，随访时间短，缺乏系统性，但这类文献对于我国临床工作仍有启迪作用。
③由于国内引进相关药物年份尚短，加上相关文献太少，药物价格过高，以及医患关系紧张，使得临床工作者不愿主动向患者宣传靶向治疗，导致部分适用患者失去了治疗的机会。
2 靶向治疗合并外科手术
2.1 全心肺移植术
又称心肺联合移植术，传统上认为一旦出现了ES，右向左分流或者双向分流就失去了手术时机，大部分患者仅能姑息治疗，或者行该手术治疗，依据纽约心脏病协会(NYHA)标准，对于心功能3~4级患者可行该类手术。
心肺联合移植的问题在于几乎难以避免的强烈排斥反应和感染，对于排斥反应应给予良好的临床监测，由于慢性排斥反应的存在，患者常表现为明显的呼吸道及肺功能低下，所以术后排斥反应应该以肺功能监测为主，但是由于感染倾向的存在，使得皮质激素的应用受到限制，大部分患者最终必然走向心肺衰竭[10]。
根据全球移植受者科学登记系统( SRTR)登记的1975年—1997全球全心肺联合移植受者的1年存活率分别为78.2％、5年存活率为55.6％，而10年存活率在30％以下[11]。而一旦发生移植的心肺系统的衰竭，就必须要二次移植，否则患者必将迅速死亡，而最新靶向药物的应用可以明显降低肺动脉压力，改变肺血管内皮细胞结构，故其在术后可以较好的缓解肺部感染，对于全心肺移植病人的术后恢复有一定意义。
2.2 肺移植加上心内血管畸形矫正
该术在国内由北京安贞医院首先开展[12]，肺移植加心内畸形纠正与心肺联合移植相比，具有节约供体资源并且避免了心脏术后免疫排斥的优点，国际上近年来应用增多。其中单侧肺叶移植因肺血管床较小而不能有效降低肺动脉压，而双肺移植，肺动脉压降低明显、围手术期相对平稳，比单肺移植效果更好，所以目前临床上多采用双侧肺叶移植。术中采用河蚌式切口有利于心脏和双侧肺门显露。临床上目前发现患者术后一般情况良好，但是有右心室流出道梗阻倾向[13]内外相关文献尚少，所以仍有待观察。而对于复杂严重的心内畸形，该手术效果仍有待更多的临床报告，考虑到新型靶向药物对于肺血管床结构改变的缓解，术中及术后使用该类药物对于患者预后应有积极意义。
2.3 靶向药物治疗加上心脏手术或者介入治疗
由于目前靶向药物治疗技术的迅速发展，使得一些被传统认为失去手术机会的患者，在给予靶向药物治疗后可以达到相关手术要求，行手术治疗后可以有效改善患者的预后，延长生存时间。但是目前该联合疗法主要对于肺动脉高压有一定效果，对于进入右向左分流后的ES疗效仍然缺乏大量临床数据，国内有学者建议对于以下患者可以考虑靶向治疗后行手术。
①静息状态下经靶向降压治疗后氧饱和度提升，最终SaO2 ≥90％者，对靶向药物反应明显者预后更佳。
②左向右分流>50％者。
③ 术前mP／ABD超过80％者，术中不能完全封闭缺损处，补片需要打孔，以备术后肺高压危象发生，根据随访治疗结果二期封堵。
④ 右心导管检查TPR<15 wood可较好地耐受手术，所有患者术后继续给予足够长时间的合理靶向治疗，其治疗时间至少为3年。
⑤ QP／QS≤1.15者手术死亡率明显升高，确定为手术绝对禁忌症，QP／QS在1.2～1.5者5年存活率高，但术后多仍有中到重度的肺动脉高压。建议靶向药物治疗后最好在 QP／QS≥1.3后进行根治手术。
⑥ 年龄及是否合并先天遗传代谢性疾病，如唐氏综合征、苯丙酮尿症等影响肺组织发育的疾病可造成临床结局的显著差异。其中年龄<10岁的患者对靶向药物治疗反应较好[14]。
传统的内外科方案治疗艾森曼格综合症，对于病人的长期预后没有积极的改善，而近年来靶向药物的发展，使得传统意义上认为的艾森曼格综合症中不可逆的肺动脉高压可以下降、缓解，甚至部分病人出现了右向左分流的消失，使得该病出现了治愈的希望，使用靶向药物降低肺动脉高压后手术治疗已经成为新的临床热点，但因靶向药物机制的研究尚不完善，临床大型对照试验的缺乏，特别高昂的价格，其在临床上的使用仍然受限，可以预见，靶向药物及靶向药物合并手术治疗的研究对于新时代以艾森曼格综合征为代表的晚期心脏病的治疗有着积极意义。
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参考文献
[1] Diller GP, Kempny A, Inuzuka R , et al. Survival prospects of treatment naive patients with Eisenmenger: a systematic review of the literature and report of own experience[J]. Heart ,2014 ,100(17):1366-1372.
[2] BeghettiM, GaliN. Eisenmenger syndrome a clinical Perspective in a new therapeutic era of pulmonary arterial hypertension[J]. J Am Coll Cardiol, 2009(3):733-740
[3] 兰贝蒂.肺动脉高压靶向治疗将为艾森曼格综合征的手术治疗带来希望[J].心血管病学进展，2010，31（2）：216-219.
[4] Bennett JM, Ehrenfeld JM, Markham L, et al.Anesthetic management and outcomes for patients with pulmonary hypertension and intracardiac shunts and Eisenmenger syndrome: a review of institutional experience[J].J Clin Anesth ,2014,26(4):286-293.
[5] D´Alto M,Diler GP.Pulmonary hypertension in adults with congenital heart disease and Eisenmenger syndrome: current advanced management strategies[J].Heart,2014,100(17):1322-1328.
[6] Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy(ARIES) study 1 and 2[J].Circulation, 2008,117 (23): 3010-3019.
[7] Said S, Porres-Aguilar M, Porres-Munoz M, et al.Eisenmenger syndrome: recent advances in pharmacotherapy[J].Cardiovasc Hematol Agents Med Chem,2013 ,11(4):289-296.
[8] Sharif Kashani B, Tahmaseb Pour P.Oral l-citrulline malate in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension and Eisenmenger Syndrome: A clinical trial[J]. J Cardiol, 2014,64(3):231-235.
[9] Terajima K, Yokotsuka M. General anesthesia for a patient with Eisenmenger syndrome: a case report[J]. Masui,2013,62(11):1362-1363.
[10] Opotowsky AR, Landzberg MJ, Beghetti M. The exceptional and far-flung manifestations of heart failure in Eisenmenger syndrome[J]. Heart Fail Clin, 2014,10(1):91-104.
[11] Inohara T, Niwa K. Survey of the current status and management of Eisenmenger syndrome: a Japanese nationwide survey.Research Committee of the Japanese Society of Adult Congenital Heart Disease[J].J Cardiol, 2014,63(4):286-290.
[12] 区颂雷，张志泰，宋飞强，等.双侧肺叶移植治疗艾森曼格综合征1例[J].中华胸心血管外科杂志，2009，25（5）：349.
[13] 区颂雷，张志泰，宋飞强，等.艾森曼格综合征患者肺移植术后发生右室流出道梗阻一例报告[J].中华器官移植杂志，2009， 30（3）：183－184.
[14] 张学勤，张伟，江萍，等.先天性心脏病合并艾森曼格综合征的外科治疗[J].中国心血管病研究，2012，10（3）：168－171.
(收稿日期：2014-09-16)