摘 要：目的 观察清肾颗粒治疗慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)合并脂代谢异常湿热证患者的疗效。方法 将60例CKD合并脂代谢异常患者随机分为对照组30例和治疗组30例，两组患者均根据具体情况给予常规治疗，治疗组在此基础上加用清肾颗粒口服，8周为1个疗程。采用血清肌酐(serum creatinine, SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)评价治疗前后肾功能改善情况；采用三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)评价患者治疗前后脂代谢相关指标变化，采用同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)评价患者治疗前后血管功能状态及炎症反应，并比较两组中医症状评分及临床疗效。结果 与治疗前比较，两组患者治疗后SCr、BUN、TG、Hcy、CRP水平显著降低，eGFR、HDL-C水平显著升高(P<0.05);治疗组患者SCr、BUN、TG、Hcy、CRP降低程度显著大于对照组(P<0.05),eGFR、HDL-C升高程度显著大于对照组(P<0.05)。两组患者治疗后中医症状评分均显著降低(P<0.05),且治疗组降低程度大于对照组(P<0.05)。治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。结论 清肾颗粒能够改善CKD患者肾功能、脂代谢及微炎症状态，有利于保护血管，缓解患者临床症状，提高临床疗效。
关键词:清肾颗粒;慢性肾脏病;湿热证;肾功能;脂代谢;同型半胱氨酸，
Clinical Effect of Qingshen Granule in Treatment of Chronic Kidney Disease with
Abnormal Lipid Metabolism and Damp-Heat Syndrome
KONG Min WANG Yi-ping JIN Hua CHENG Wan TANG Kun
Al Quan-ling
SONG Bei-bei
The First Alliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine
Abstract：Objective To investigate the clinical effect of Qingshen Granule in the treatment of patients with chronic kidney disease(CKD),abnormal lipid metabolism,and damp-heat syndrome.Methods A total of 60patients with CKD and abnormal lipid metabolism were enrolled and randomly divided into control group and treatment group,with 30patients in each group.The patients in both groups were given conventional treatment based on actual conditions,and in addition,those in the treatment group were given oral administration of Qingshen Granule;each course of treatment was 8weeks.Serum creatinine(SCr),blood urea nitrogen(BUN),and estimated glomerular filtration rate(eGFR)were used to evaluate the improvement in renal function after treatment;triglyceride(TG)and high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C)were used to evaluate the changes in lipid metabolism indices after treatment;homocysteine(Hcy)and Creactive protein(CRP)were used to evaluate vascular function and inflammatory response before and after treatment;traditional Chinese medicine(TCM)symptom score and clinical outcome were compared between the two groups.Results After treatment,both groups had significant reductions in SCr,BUN,TG,Hcy,and CRP and significant increases in eGFR and HDL-C(P<0.05),and compared with the control group,the treatment group had significantly greater reductions in SCr,BUN,TG,Hcy,and CRP and significantly greater increases in eGFR and HDL-C(P<0.05).After treatment,both groups had a significant reduction in TCM symptom score(P<0.05),and the treatment group had a significantly greater reduction than the control group(P<0.05).The treatment group had a significantly better clinical outcome than the control group(P<0.05).Conclusion For patients with CKD,Qingshen Granule can improve renal function,lipid metabolism,and microinflammatory state,protect vessels,alleviate clinical symptoms,and improve clinical outcome.
Keyword：Qingshen Granule; Chronic kidney disease; Damp-heat syndrome; Renal function; Lipid metabolism; Homocysteine;
慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)是严重危害人民健康和生命的常见病，也是世界范围内主要公共卫生问题，其特征表现为肾单位功能逐渐丧失，肾小球滤过率下降及蛋白尿等，随着病程的进展，最终导致终末期肾病。随着人口老龄化，CKD发病率逐年升高，全球10%的人口患有该病，65岁以上人群中，CKD患病率超过20%,并且仍在快速增加[1]。脂代谢异常是CKD常见并发症，并可导致CKD的发生，形成恶性循环，CKD合并脂代谢异常发病率达40%[2,3]。血脂异常严重程度不仅与CKD分期相关，也与CKD相关的心血管疾病和死亡率密切相关[4]。随着现代医学快速发展，尤其肾脏替代治疗技术的日益成熟和完善，CKD患者生存率及生活质量得到有效改善，但仍存在其局限性，如价格高昂，应用西药出现肝功能受损、胃肠道反应等不良反应。中医药能够有效改善肾功能，改善患者临床症状，延缓疾病进展[5,6],具有独特的优势。湿热证是CKD常见证候，本研究通过具有清热化湿功效的清肾颗粒治疗CKD合并脂代谢异常的湿热证患者，获得较好临床疗效，现报道如下。
1 临床资料
1.1 诊断标准
1.1.1 西医诊断标准
CKD参照《内科学》[7]中CKD的诊断标准和分期，脂代谢异常诊断参照《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[8]。
1.1.2 中医诊断标准
参照《中药新药临床研究指导原则》[9]相关诊断标准制定：恶心、呕吐、脘腹胀满、身重困倦、口中黏腻、口干、口苦、舌苔黄腻。舌苔黄腻为必备项，具备3项及以上即可辨证为湿热证。
1.2 纳入标准
①符合西医诊断标准；②CKD 3～5期患者；③符合中医湿热证标准；④年龄18～80周岁；⑤患者或者其近亲属签署知情同意书。
1.3 排除标准
①妊娠、哺乳期患者；②合并恶性肿瘤，血液系统疾患，严重心、肝、肺重要脏器功能障碍及免疫缺陷患者；③CKD急性加重的危险因素未得到有效控制的患者；④对此次研究中某种或某些药物过敏者。
1.4 一般资料
选择安徽中医药大学第一附属医院肾内科2018年10月至2021年10月收治的CKD湿热证者60例，按照随机数字表法分为对照组和治疗组，每组30例。对照组男16例，女14例；年龄37～76岁，平均年龄(56.30±10.45)岁；基础疾病：慢性肾小球肾炎10例，糖尿病肾病11例，高血压肾病9例；分期：CKD 3期16例，CKD 4期11例，CKD 5期3例。治疗组男15例，女15例；年龄35～78岁，平均年龄(54.40±9.29)岁；基础疾病：慢性肾小球肾炎11例，糖尿病肾病9例，高血压肾病10例；分期：CKD 3期15例，CKD 4期12例，CKD 5期3例。两组患者性别、年龄、基础疾病、分期比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=0.067,P=0.796;年龄：t=0.744,P=0.460;基础病：χ2=0.300,P=0.861;分期：Z=0.222,P=0.824)。
2 方法
2.1 治疗方法
两组患者根据具体情况给予常规治疗，如抗感染(根据病原学及流行病学选用抗生素)、控制血压(根据血压情况调整降压药剂量或方案)、控制血糖(目标是使空腹血糖控制在5.0～7.2 mmol/L,糖化血红蛋白<7%)、纠正贫血(注射用重组人促红细胞生成素3 000 IU皮下注射，每周3次，必要时输注悬浮红细胞)、稳定内环境(维持酸碱电解质平衡)及营养支持(低蛋白饮食，补充叶酸、维生素等，必要时补充白蛋白、氨基酸)等综合治疗。治疗组在常规治疗基础上加用清肾颗粒(安徽中医药大学第一附属医院院内制剂，由白花蛇舌草、丹参各15 g, 益母草、茵陈各10 g, 薏苡仁9 g, 黄连、茯苓、猪苓、泽泻、白术、白豆蔻、扁豆、车前草各6 g, 大黄5 g组成，皖药制字 BZ20080011,每包10 g),每次1包，每日3次。8周为1个疗程。
2.2 观察指标及方法
2.2.1 肾功能相关指标
患者于晨间空腹状态采集静脉血，使用日立7600生物化学分析仪，检测两组患者治疗前后血清肌酐(serum creatinine, SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN),并根据肾脏疾病饮食调整公式计算治疗前后估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。
2.2.2 脂代谢指标
患者于晨间空腹状态采集静脉血，使用日立 7600生物化学分析仪检测两组患者治疗前后三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)水平。
2.2.3 血管功能状态和炎症指标
患者于晨间空腹状态采集静脉血，使用日立7600生物化学分析仪检测两组患者治疗前后同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)水平。
2.2.4 中医症状评分比较
参照中医症状量化分级标准[9],将症状分为轻、中、重3级，轻度计2分，中度计4分，重度计6分，舌苔黄腻计1分。见表1。
2.2.5 临床疗效判定标准
参照《中药新药临床研究指导原则》[9]制定疗效判定标准。显效：临床症状评分减少率≥60%,eGFR增加率≥20%;有效：30%≤临床症状评分减少率<60%,10%≤eGFR增加率<20%;稳定：临床症状评分减少率<30%,eGFR无降低，或增加率<10%;无效：临床症状无改善甚至加重，eGFR降低。
2.3 统计学方法
采用SPSS 25.0软件包处理数据。连续型变量采用“均数±标准差(x¯±s)”表示。同组治疗前后均数比较采用配对t检验，两组均数比较采用两个独立样本t检验，两组疗效分布比较采用Mann-whitney U检验。P<0.05为差异有统计学意义。
3 结果
3.1 两组患者治疗前后SCr、BUN、eGFR水平比较
两组患者治疗前SCr、BUN、eGFR水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05);与治疗前比较，两组患者治疗后SCr、BUN水平均显著降低(P<0.05),eGFR均显著升高(P<0.05);治疗组患者SCr、BUN水平降低程度及eGFR升高程度均显著大于对照组(P<0.05)。见表2。
3.2 两组患者治疗前后TG、HDL-C水平比较
两组患者治疗前TG、HDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组患者治疗后TG水平均显著降低，HDL-C水平均显著升高(P<0.05);治疗组患者TG水平降低程度、HDL-C水平升高程度均显著大于对照组(P<0.05)。见表3。
3.3 两组患者治疗前后Hcy、CRP水平比较
两组患者治疗前Hcy、CRP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组患者治疗后Hcy、CRP水平均显著降低(P<0.05),治疗组患者Hcy、CRP水平降低程度显著大于对照组(P<0.05)。见表4。
3.4 两组患者治疗前后中医症状评分比较
两组患者治疗前中医症状评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，两组患者治疗后中医症状评分均显著降低(P<0.05),治疗组患者中医症状评分降低程度显著大于对照组(P<0.05)。见表5。
3.5 两组患者临床疗效比较
两组患者临床疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05),治疗组疗效优于对照组。见表6。
4 讨论
CKD随病程进展可继发严重心脑血管疾患、内环境紊乱、脂代谢紊乱等严重并发症，目前已成为全球性公共卫生问题。尽管现代医学快速发展，仍缺乏有效措施延缓肾功能恶化，虽然肾脏替代技术、肾移植等技术日益成熟，但鉴于费用高昂、技术手段限制，死亡率仍居高不下。有研究[10]报道，2017年全球有120万人死于CKD,1990年至2017年，全球全年CKD死亡率增加了41.5%。脂代谢紊乱不仅是CKD常见的并发症，并且能够通过激活炎症、氧化应激、内皮功能障碍及肾脏纤维化等途径加速CKD的进展[11,12]。脂代谢异常能够加速动脉粥样硬化形成，是CKD患者发生心血管事件重要病理机制，而心血管疾病也是CKD患者死亡的主要原因[13,14]。目前研究[15,16]证实，中医药能够改善CKD氧化应激状态，改善炎症反应，干预肾脏纤维化及细胞凋亡，能够有效改善肾功能。本研究通过观察清肾颗粒对CKD合并脂代谢异常肾功能、血脂水平、中医症状积分及疾病疗效的影响，为该病的治疗提供新思路、新方法，为中医药防治CKD提供更为充分的临床依据。
CKD可归属于中医学“水肿”“关格”“肾风”“虚劳”等范畴。CKD病机复杂，涉及多脏腑，虚实夹杂，最终可导致五脏俱损、邪气内盛的病理结局。CKD多为肾系疾患或他病迁延日久所致，久病则虚，肺脾肾亏虚，津液代谢障碍，湿浊内生，郁久化热，致湿热内蕴，或外感湿热，或服药不当，湿热毒邪形成，伤及于肾，湿热毒邪贯穿疾病始终，是诱发或加重CKD的关键病理因素[17],故而清热化湿为关键。清肾颗粒中生大黄具有解毒、化浊、祛瘀之功，白花蛇舌草、黄连、茵陈清热解毒利湿，增强大黄解毒化浊之力，茯苓、白术、扁豆、白豆蔻、车前草、猪苓、泽泻益气健脾、利水渗湿，丹参、益母草活血利水化瘀。诸药配伍，标本兼治，达到湿化热退的作用，进而阻断CKD进展及病情恶化。现代研究表明，清肾颗粒能够有效改善肾功能、提高疗效，其作用机制可能在于调节免疫炎症反应[18]、干预肾纤维化[18,19]等方面，并有研究证实清肾颗粒具有改善CKD患者营养不良的作用[20]。
本研究结果显示，治疗组治疗后SCr、BUN水平较对照组治疗后降低更显著(P<0.05),eGFR水平较对照组治疗后升高更显著(P<0.05)。这提示清肾颗粒能够有效降低SCr、BUN水平，提高eGFR,具有改善肾功能的作用，与张磊等[19]研究结果相一致。
CKD血脂特点主要表现为TG升高、HDL降低，随病程进展，HDL水平下降显著，HDL与胱抑素C、SCr水平成负相关，其水平变化与肾功能状态密切相关[21]。CKD患者随病程进展，TG逐渐升高，HDL-C逐渐降低，且高水平TG和低水平HDL-C与心血管事件发生率密切相关[22]。有研究[23]表明，CKD湿热证与脂代谢紊乱密切相关，湿热证患者与非湿热证患者相比，脂代谢指标存在明显异常，并认为可以将血脂异常作为湿热证辨证参考指标。本研究结果显示，治疗组TG较对照组治疗后降低更显著(P<0.05),HDL-C水平较对照组治疗后升高更显著(P<0.05)。这提示清肾颗粒能够改善脂代谢，有助于改善肾功能。
CKD患者普遍存在高Hcy血症。研究[14]表明，Hcy是肾脏损伤和心血管疾病发生发展的独立危险因素，主要机制是其对内皮细胞的损伤和促动脉粥样硬化作用。有研究[24]进一步指出，随着CKD分期的增加，高Hcy血症的发生率逐渐增高，重视CKD患者Hcy水平的检测并早期给予干预，可预防或延缓CKD患者心血管事件的发生。CRP是微炎症状态的常见血清标志物，可反映CKD的严重程度分期，同时与CKD的预后相关，并且在肾脏病发展过程中起着重要作用[25,26]。赵雨薇等[27]研究也证实，CKD患者普遍存在高Hcy血症及微炎症，并且Hcy与CRP是CKD患者血管内皮损伤的独立危险因素。刘家生等[28]研究表明，CKD湿热证患者Hcy和CRP较正常人群明显升高，湿热证证候积分越高，Hcy和CRP水平也随着升高。本研究结果显示，治疗组患者Hcy、CRP降低程度显著大于对照组(P<0.05),提示清肾颗粒能够明显降低CKD湿热证患者血清Hcy和CRP水平，这可能与其改善血管条件、减轻炎症反应有关。
在中医症状评分、临床疗效比较上，治疗组均显著优于对照组(P<0.05),提示清肾颗粒能够改善临床症状，提高临床疗效。
综上所述，清肾颗粒能够改善CKD湿热证患者肾功能、脂代谢及微炎症状态，有利于改善血管条件，缓解患者临床症状，提高临床疗效，具有较高的临床应用价值。
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