摘要目的:建立大连医科大学附属第二医院替加环素药物利用评价(DUE)标准，提高临床用药合理性。方法:参照国内外相关标准建立替加环素DUE标准。收集大连医科大学附属第二医院2017年1月～2019年8月使用替加环素的住院患者的用药情况和血药浓度，评价替加环素使用的合理性。结果:851例患者中，用药指征、用法用量、联合用药等方面存在不合理现象，用药指征符合率为77．0%，用法、用量及疗程符合率为55．7%，抗菌药物相互作用项目的符合标准率为98．5%。有82例患者进行了治疗药物监测，47．6%的患者谷浓度位于100～300 ng·ml－1。结论:开展替加环素DUE，可以及时发现和纠正临床用药问题，有利于提高替加环素用药合理性，改善患者的临床结局。
关键词替加环素;药物利用评价;治疗药物监测;合理用药
替加环素是一种甘氨酰环素类抗菌药物，于2005年被美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于治疗成人复杂的腹腔感染和皮肤软组织感染。其作用机制主要是通过与核糖体30S亚单位结合，阻止氨酰化tＲNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质的合成。临床作为治疗多重耐药菌如多重耐药鲍曼不动杆菌(CＲAB)、耐碳青霉烯肠杆菌科细菌(CＲE)所致各种重症感染的一线药物。随着替加环素的广泛使用，其不良反应时有发生，较为常见的有胃肠道反应、肝损伤和胰腺炎。另一方面，给药剂量或疗程的不足也会促进替加环素耐药性的产生［1，2］。因此，合理使用替加环素对防止耐药菌的产生，改善患者的临床结局具有重要意义。
药物利用评价(drug use evaluation，DUE)是按照预定的标准，评价、分析和解释一个给定的医疗卫生制度下药物利用的模式［3］。替加环素作为特殊使用级抗菌药物，其用药不合理现象日益突出。本文参照国内外相关的替加环素DUE标准，对大连医科大学附属第二医院2017年1月～2019年8月住院患者替加环素使用情况进行调查分析，评价其用药合理性，为临床合理应用该药提供参考。患者应用替加环素3 d以上，血药浓度达到稳态时，留取药物谷浓度血样待测;共82例患者82个样本。
1资料与方法
1.1资料收集
收集大连医科大学附属第二医院2017年1月～2019年8月住院患者使用注射用替加环素(商品名:泰阁、海正力星)的病例共851份，实际调查病例851份。
1.2调查方法
采用回顾性研究方法，从医院信息系统(hospital infor-mation system，HIS)中调取2017年1月～2019年8月所有使用替加环素的住院患者的病历资料，收集记录下列相关信息:(1)患者姓名、性别、年龄、体重、住院科室和临床诊断等;(2)替加环素使用适应证、用法用量、疗程和联合用药等;(3)住院期间辅助检查结果(血凝常规、肝生化、病原学检查及细菌培养)。
1.3替加环素DUE标准的制定
根据国家卫生健康委员会医政医管局2018年颁布的《替加环素临床应用评价细则》对替加环素临床应用情况进行评分，参照该细则、药品说明书以及国内外文献［4～11］等文献资料，建立替加环素DUE标准。见表1。
1.4疗效评定标准
根据2015版《抗菌药物临床应用指导原则》制定临床疗效和微生物学疗效评定标准。临床疗效:症状、体征均已消失或完全恢复正常，且影像学和实验室等非微生物学指标均已恢复正常为治愈;症状、体征持续或不完全消失或恶化，出现了这一疾病的新的症状或体征为无效。微生物学疗效:微生物学清除或未清除和临床症状、体征好转，判断为好转。总有效率=(临床治愈+好转)/总例数×100%。
1.5统计学方法
将相关资料数据逐项录入计算机，采用SPSS 20．0软件对数据进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验或非参数检验，P＜0．05为差异有统计学意义。
2结果
2.1患者一般情况
851例患者中，男535例(62．9%)，女316例(37．1%);年龄范围1 d(新生儿)～95岁，平均年龄(65．3±17．0)岁，其中＜18岁11例(1．3%)，平均年龄(11．6±5．7)岁，19～65岁369例(43．4%)，平均年龄(51．6±11．4)岁，＞65岁471例(55．3%)，平均年龄(77．4±7．5)岁。851例患者的用药总天数为5 813 d，用药时间1～45 d不等，平均用药时间(6．8±5．4)d。
2.2患者适应证与病原学检查
根据表1的标准评定，851例患者中655例(77．0%)有用药指证，具体分布见表2。无指证用药主要包括医院获得性肺炎但无明确病原学结果或病原学为铜绿假单胞菌，以及粒细胞缺乏伴发热患者的经验用药等。
851例患者中，844例进行了病原学检查(99．2%)，未进行病原学检查的7例(0．8%)。病原学检查标本来自血液、尿液、无菌体液和下呼吸道标本，其中以痰标本为主，占比95%以上。病原菌检验结果见表3。
2.3各科室应用替加环素情况
使用替加环素最多的科室是ICU(69．80%)，其次是血液内科(6．46%)、神经医学重症科(6．11%)等。851例患者的科室分布情况见表4，各科室替加环素使用数量见表5。
2.4联合使用抗菌药物的情况
851例患者中，单独使用替加环素的有186例(21．9%)，联合其他抗菌药物的有665例(78．1%)。根据“1．3”项下标准，单独使用替加环素患者的临床总有效率为56．5%，联合其他抗菌药物患者的总有效率为50．5%，两组比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。
联合其他抗菌药物的患者中，联用1种抗菌药物(二联)的有607例(91．3%)，联用2种(三联)的有52例(7．8%)，联用3种(四联)的有5例(0．8%)，还有1例联合4种抗菌药物。具体情况见表6。有331例联用其他抗菌药物的患者，病原学检验结果为耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯肠杆菌，其中249例联合用药合理，66例联合使用哌拉西林/他唑巴坦和16例联合使用头孢吡肟的患者评定为不合理，不合理原因主要为替加环素针对CＲE和CＲAB，而哌拉西林/他唑巴坦和头孢吡肟对以上两种菌株基本无效。该82例不合理联合用药中有11例同时联合使用了肝毒性抗菌药物(10例联用伏立康唑，1例联用利福平)。
2.5替加环素临床应用评分情况
根据《替加环素临床应用评价细则》，851例患者中有474例患者使用替加环素评分90分，占比55．7%;有196例患者无适应证使用替加环素，评分0分，占比23．0%。该院未对替加环素的临床应用实行专档管理，因此所有患者最高评分90分。评分75分和60分患者的占比分别为20．3%和1．0%。评分75分扣分原因为单药治疗广泛耐药革兰阴性菌感染或给药剂量不合理［首剂没有给予负荷剂量或重度肝功能损害患者(Child Pugh C)，维持剂量没有调整］;评分60分扣分原因为同时存在两种给药剂量不合理现象。对于评分为0分者，存在超适应证用药情况，其中大部分用于医院获得性肺炎无明确病原学检查结果的患者。
2.6替加环素TDM情况
655例有替加环素使用指征的患者中，由于条件的限制，仅有82例患者进行了TDM。进行TDM的患者科室分布见表7。
对82例行TDM患者的替加环素谷浓度进行分析，结果显示23例(28．0%)谷浓度低于100 ng·ml－1，39例(47．6%)谷浓度位于100～300 ng·ml－1，18例(22．0%)谷浓度位于300～500 ng·ml－1，2例(2．4%)谷浓度高于500 ng·ml－1。见表8。采用非参数检验评估替加环素谷浓度与临床疗效、微生物疗效之间的关系，结果显示，替加环素谷浓度不影响临床疗效(P=0．369)和微生物学疗效(P=0．474)。采用χ2检验评估不同替加环素谷浓度的4组临床疗效(P=0．240)和微生物学疗效(P=0．569)差异均无统计学意义。
2．7 DUE结果
851例使用替加环素患者DUE符合标准情况见表9。使用替加环素的851例患者中，治愈及好转共计441例，总有效率为51．8%。
从表9可知:77．0%患者符合用药指征。0．8%患者未在第一次用药前72 h以内细菌培养;用法、用量及疗程项目的符合标准率为55．7%，不合理情况包括首剂没有给予负荷剂量、替加环素单药治疗广泛耐药革兰阴性菌感染、肝功能不全患者没有根据Child Pugh分级调整剂量;抗菌药物相互作用方面，有11例与联用存在肝毒性的抗菌药物(如伏立康唑、利福平)，另有2例分别联合类似药物(米诺环素和多西环素);抗菌药物联用方面，331例中有82例联合哌拉西林/他唑巴坦和头孢吡肟;不良反应方面，在监测患者肝功能时，发现24例在替加环素用药期间出现肝功能损害，其中有1例原发性肝癌患者单独应用替加环素发生了肝脏毒性，表现为用药前总胆红素正常，第二天总胆红素剧增至226．08μmol·L－1，且丙氨酸氨基转移酶升高至67．17 U·L－1，为给药前的2倍。在用药结果方面:用药后白细胞计数恢复正常或者用药前患者发热至37．5℃以上时，用药后体温恢复正常;细菌培养结果阴性或患者病程记录显示症状改善的患者共有441例。
3讨论
怎样安全、有效、合理使用抗菌药物，减少耐药性的发生是目前全世界都在关注的问题。替加环素除了对铜绿假单胞菌和变形杆菌以外，对广泛耐药(MDＲ)的革兰阳性菌及革兰阴性菌均具有良好的体外活性［12］，是目前治疗多重耐药菌如CＲAB、CＲE所致各种重症感染的一线药物。近年来，由于缺乏其他有效的治疗方法，替加环素常被用于由MDＲ革兰阴性病原体引起的院内肺炎(NP)、菌血症和尿路感染［13，14］。但研究表明，其对血流感染以及多重耐药菌所致泌尿系感染效果并不佳［15］。卫生行政管理部门将该药划分为“特殊使用级”抗菌药物，并对其适应证做出了严格的规定。本研究通过建立替加环素DUE标准，评估临床上使用替加环素的合理性，发现不合理用药问题，促进临床合理用药。
3.1替加环素临床应用管理
根据《替加环素临床应用评价细则》，医疗机构应对替加环素的临床应用实行专档管理，要覆盖处方开具、处方审核、临床应用和处方点评等各个环节，加强耐药菌所致感染的防控和监测。依据替加环素DUE的结果，管控替加环素的过度使用，减少替加环素的不合理应用。
3.2严格限定替加环素的使用范围
研究表明，替加环素通过与细菌核糖体结合抑制细菌蛋白的合成，同时还克服了细菌对四环素耐药的外排机制［16］。该药对需氧及兼性需氧革兰阳性菌，包括粪肠球菌(仅限万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感及耐药菌株)、无乳链球菌、咽峡炎链球菌族(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)、化脓性链球菌，以及需氧及兼性需氧革兰阴性菌包括弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌和脆弱拟杆菌等厌氧菌均具有抗菌活性。然而，随着替加环素在临床应用的增加，出现了耐替加环素的CＲE菌株［17］。因此，在选用替加环素治疗之前进行病原学检查是非常必要的，减少替加环素的经验性用药，保护性使用替加环素，避免替加环素耐药菌株的产生。
3.3不同患者群体的应用
通过对大连医科大学附属第二医院替加环素用药情况包括科室、适应证等分析表明，本院替加环素主要在ICU、血液内科和神经重症科使用较多，且主要用于肺部感染患者，符合替加环素适应证及指南的要求。替加环素是具有较长抗菌后效应(Postantibiotic effect，PAE)的时间依赖性抗菌药物［18］，体内代谢较少，59%经胆汁/粪便排泄，33%经尿液排泄。因此，肾功能障碍者，无需调整剂量;而肝功能不全者，肝脏自身代谢和清除能力降低，导致药物蓄积引起不良反应，Child Pugh C级患者首剂正常给予100mg，维持剂量需减半。对于重症感染患者，其生理病理学特点导致药物在机体内的浓度差异很大，由此产生许多无法预测的药理及毒理效应。有研究推荐在多药耐药所致感染性休克患者中使用替加环素的推荐剂量区间应为150～200 mg，须对重症患者进行替加环素治疗药物浓度监测，并根据患者病程的不同阶段及时调整给药剂量［19］。因此对这些特殊人群有必要通过治疗药物监测的方法确保替加环素使用后在有效的治疗浓度范围内，以减少不良反应的发生，提高疗效。
3.4联合用药
在临床实践中，由于患者病情复杂，替加环素常与其他抗菌药物联合使用。其中包括头孢菌素类、碳青霉烯类、喹诺酮类、抗真菌药物等。本研究显示联合用药并未显现出较单药治疗更为显著的优势，可能与患者疾病严重程度不同、感染耐药菌不同有关。联用频率最高的为碳青霉烯类抗菌药物，替加环素与其联用，可覆盖革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌，两者联用对多重耐药菌有较好的抗菌活性。针对耐碳青霉烯肠杆菌科细菌，替加环素可联合氨基糖苷类、碳青霉烯类、磷霉素，以及多粘菌素;针对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌，替加环素可联合头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类，以及多粘菌素［20］。
3.5不良反应
在整个替加环素用药期间，共发现24例患者肝功能出现不同程度的损害。因此使用替加环素期间应定期监测肝功能，同时注意患者基础疾病，并根据肝功能调整给药剂量，以避免不良反应的发生。
3.6治疗药物监测
由于替加环素多用于重症患者，稳态血药浓度个体差异大，并且具有一定的肝毒性，因此临床需要对其进行治疗药物监测，以指导个体化给药。本次调查的患者中，仅有82例进行了治疗药物监测，结果显示，不同替加环素谷浓度患者的临床疗效无显著差异。但本调查样本量小，仍需大样本研究予以验证。对于危重症患者，其生理病理学特点导致药物在机体内的浓度差异很大，由此会产生无法预测的药理及毒性反应。因此，应综合考虑血药浓度监测结果和患者的临床症状，制定个体化给药方案，以减少药品不良反应，提高临床疗效。
3.7小结
本文根据《替加环素临床应用评价细则》及国内外相关文献，结合大连医科大学附属第二医院替加环素临床应用情况，建立了替加环素DUE标准。该院替加环素的临床应用存在以下不足:替加环素的临床应用未实行专档管理，存在无适应证和超适应证用药，替加环素用法用量不合理以及联合用药不合理等情况。针对以上问题，建议医院对替加环素的临床应用实行专档管理;对于无超适应证用药，如医院获得性肺炎，应关注循证医学证据，在用药前进行有效的病原学检查，根据药敏试验结果实行目标治疗;而对于用法用量方面，在严格按照说明书的前提下，根据患者的具体情况合理用药;联合用药方面，避免使用具有肝毒性的抗感染药物和米诺环素、多西环素等同类药物以及与替加环素存在相互作用的药物。
综上所述，替加环素DUE标准可以作为医疗机构评估其临床合理用药的准则，帮助临床发现不合理用药情况，如根据替加环素DUE标准对其用药指证、用法用量、联合用药等方面进行合理性评估，可发现临床用药过程中的问题和不足，及时整改，以期在尽可能进行目标治疗的同时减少和避免不良反应的发生。
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