拉巴次仁1 叶 凡2 范 刚2 赖先荣2
1西藏自治区藏药厂，西藏拉萨 850000；2成都中医药大学，四川成都 611137
[摘要] 糖尿病视网膜病变是导致糖尿病患者失明的主要病因之一，早期防治是关键。糖尿病是藏医药的特色优势病种，藏药小檗皮是藏医治疗糖尿病及眼病的重要药物之一。该研究从藏医药对糖尿病及其视网膜病变（京尼萨库病及其眼病）的理论认识、用药经验中，发掘藏药小檗皮对糖尿病视网膜病变的用途，提出了藏药小檗皮防治糖尿病视网膜病变的研究思路。
教育期刊网 http://www.jyqkw.com
关键词 藏药；小檗皮；糖尿病视网膜病变；研究思路
[中图分类号] R4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１4）05（a）－０192-03
[基金项目] 国家自然基金项目（81173360，81303310）；四川省支撑计划项目（2011SZ0298）；四川省教育厅重点项目（10ZA092）；四川省高校科研创新团队建设计划（11TD004）；成都中医药大学藏药学特色专业建设项目（2012-特色-5）；成都中医药大学藏药学专业综合改革项目（2012-专业-13）。
[作者简介] 拉巴次仁（1971.9-），男，藏族，西藏琼结人，本科，主管藏药师，研究方向：藏药生产及技术管理，E-mail: 771658815@qq.com。
[通讯作者] 赖先荣（1971.10-）男，四川新都人，学士，副研究员，研究方向：民族药学，E-mail:laixianrong@163.net。
糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy，DR）是糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）并发症中最严重的微血管病变之一。世界卫生组织（www.who.int）2013 年3 月第312 号《实况报道·糖尿病》指出：“全世界逾3.47亿人患有糖尿病，糖尿病视网膜病变是失明的一种主要病因，它是视网膜小血管长期累积受损的结果，全球1%的盲症可归咎于糖尿病”。
视网膜微血管损伤是糖尿病视网膜病变典型的标志性病变[1]。因此，减少新生血管的生成是目前治疗糖尿病视网膜病变最有效疗法。但是，糖尿病视网膜病变的治疗较为困难，尚无一种有效的化学药物能早期预防和控制其发生、发展，这也是导致后期视功能丧失的重要原因，因此，着眼于早期有效阻断或缓解其发展进程，有助于防盲治盲、提高患者生存质量。现报道如下。
1 藏医药理论对糖尿病视网膜病变的认识
藏医药作世界传统医药宝库的重要组成部分，医学实践源远流长、特色鲜明、疗效独特。早在公元750多年前，藏医药学就对糖尿病及其并发症的发生、发展有着深刻认识，并从饮食起居到药物治疗提出了较为完善的预防和治疗措施，糖尿病作为藏医药综合防治的特色优势病种，已被列入国家中医药管理局“十一五”重点专科（专病）建设项目。
藏医药理论对糖尿病视网膜病变没有具体的论述，但糖尿病视网膜病变等糖尿病并发症，属于藏医学的“京尼萨库”病（汉译：尿消症、糖尿病）的范畴，是由于饮食、起居等外缘因素使体内“隆”、“赤巴”和“培根”三者失去平衡[2]。藏医药典籍《四部医典》“论说医典”中专门阐述了“能视赤巴”的功能：“视觉住眼能将诸物见”[3]，糖尿病将导致视觉模糊[4]等“能视赤巴”病的症状。这些生动详实的描述与现代医学中糖尿病及其并发症，尤其糖尿病视网膜病变等疾病的发生、转化不谋而合。
2 藏药小檗皮是治疗“京尼萨库”病及眼病的临床要药
藏药小檗皮（藏文译音：吉尔巴），是藏医防治“赤巴”病最常用的藏药之一[5]，为小檗科植物刺红珠Berberis dictyophylla Franch.及同属多种植物的干燥皮[6-8]，在藏医典籍中多有记载，如《晶珠本草》记载“治眼病”、“利目”，“小檗膏涂敷治眼痛病”[9]，藏医临床中主要使用中皮及提取精华制成的小檗膏，干净的小檗膏滴于眼内具有治疗各类眼病的作用，如《月王药诊》记载“用小檗膏滴眼”[10]，主要用于平衡“能视赤巴”，在藏药部颁标准也有“小檗眼药膏”（标准编号：WS3-BC-0263-95）用于眼病治疗的用途。在藏医临床上也有“为了增强眼力和滋补眼睛，可每7日点一次小檗膏眼药”的用药经验。藏医临床还使用十八味诃子利尿丸（标准编号：WS3-BC-0182-95）等含小檗皮的上市成方制剂治疗“京尼萨库”病。现代研究表明小檗皮能够减轻糖尿病视网膜病变程度，减缓发展进程，同时具有整体调节功能，对糖尿病大鼠视网膜具有保护作用[11]。在治疗京尼萨库病眼疾（即糖尿病视网膜病变）方面，无论是记载于藏医药经典医藉的传统用药经验，还是基于整体动物试验的现代研究，都验证了小檗皮在防治糖尿病视网膜病变方面的独特优势。
3 藏药小檗皮防治糖尿病视网膜病变的研究进展
结合现代化学成分与药理研究的多学科交叉综合分析，采用HPLC技术检测已明确小檗皮药材中的主要化学成分为小檗碱、药根碱、小檗胺、巴马汀等生物碱类成分[14]，有明显的降低糖尿病小鼠模型血糖的作用[15]，能够减轻糖尿病大鼠模型视网膜病变程度，减缓发展进程[11]。
3.1 小檗碱等异喹啉类生物碱成分
小檗碱对STZ诱导的糖尿病视网膜病变大鼠视网膜结构具有保护作用，调控糖尿病大鼠视网膜PPARα/δ/γ蛋白表达[16]、调控正性转录延伸因子b（P-TEFb）蛋白表达[17]、抑制VEGF、HIF-1α的阳性表达[18-19]、改善氧化应激触发的微血管病变[20-21]、调控PKC 信号转导途径[22]等均可能是其改善糖尿病视网膜病变的作用机制。
同时，李佳川等报道了小檗碱、巴马汀、药根碱等生物碱单体成分对3T3-L1前脂肪细胞胰岛素抵抗的影响，发现对3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗模型具有明显的改善作用，作用与罗格列酮相似；同时，还能抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化，提示小檗碱、巴马汀、药根碱等生物碱成分在增加细胞对葡萄糖摄取的同时，不会引起脂肪的聚集而造成体重的增加，这对防治与胰岛素抵抗相关的糖尿病及其并发症具有重要的意义[23]。
3.2 小檗胺等苄基异喹啉类生物碱成分
区别于其他小檗碱资源植物（如黄连、黄柏等），除含有小檗碱、药根碱、巴马汀等异喹啉类生物碱类成分外，小檗皮还含有小檗胺等苄基异喹啉类生物碱成分，这可能是小檗皮在糖尿病视网膜病变的特殊临床用药范围的药效物质基础之一。
小檗胺为双节基异哇琳类生物碱类化合物，具有较强的亲脂性，其盐类易溶于水，分子量小于600，容易透过角膜及血眼屏障。外用小檗胺滴眼剂对糖尿病性白内障具有明显的预防和治疗作用，对糖尿病性白内障的发生、发展具有明显的预防和治疗作用，能减轻晶状体的混浊[24]。
同时，现代药理研究表明，小檗胺具有阻断电压依赖性钙通道和受体依赖型钙通道的作用，通过抑制钙离子内流从而保护视网膜细胞[25]，作用与维拉帕米相似[26-27]。在糖尿病视网膜病变的各个环节中，不同程度地增加视网膜微血管内皮细胞通透性及钙离子内流，而钙离子的内流又进一步的促进了钙依赖性PKC、HIF、VEGF等糖尿病视网膜病变信号通路环节[28-29]的异常表达，使得糖尿病视网膜病变进入增殖期，最终陷入恶性循环。因此，基于小檗胺已明确具有钙通道阻断剂的作用，且小檗胺外用滴眼剂容易透过角膜及血眼屏障的特殊性质，可以认为小檗胺可能是藏药小檗皮中调控视网膜血管内皮功能稳态的直接药效物质之一。
4 讨论
藏药小檗皮有大量的传统用药经验，药效学试验研究的直接证据表明在防治糖尿病视网膜病变方面具有独特优势，在调控糖尿病视网膜病变的血管内皮细胞功能的作用机制研究已经取得了一些进展，能够显著降低血清细胞黏附分子（ICAM-1）和血管紧张素Ⅱ（ANGⅡ）含量[11]。同时，从有效成分来看，虽然部分成分已报道糖尿病视网膜病变的相关作用，但这些研究多集中在单一有效成分（小檗碱）的独立调控上，但小檗碱仅为小檗皮的有效成分之一，针对单一有效成分的研究也不能代表多成分的协同作用，也不利于阐释藏药小檗皮及其复方防治糖尿病及其并发症的作用。
鉴于糖尿病视网膜病变的复杂分子机制仍然是药物发现的主要障碍，虽然已有的研究提示了小檗皮防治糖尿病视网膜病变的作用机制可能与多成分对PKC、HIF、VEGF等信号通路的整体多点调控有关，而且针对性的PKC抑制剂（如鲁伯斯塔）、VEGF抑制剂（如兰尼单抗）等药物已经进入临床试验及应用，可以显著减少糖尿病视网膜病变视力丧失的发生[30]，为充分发挥藏医药防治糖尿病及其并发症的特色优势，有必要开展药效物质基础及其作用机制的深入研究。
注释：该文部分内容在2011年《中华民族医药资源保护与开发应用学术研讨会》、2011年《全国藏医药学术研讨会》作为会议论文交流并收入相关会议论文集，本文部分内容纳入授权国家发明专利说明书（赖先荣, 张艺, 孟宪丽. 一种小檗皮提取物及该提取物和小檗皮的用途: 中国, 201110296460.X[P]:
教育期刊网 http://www.jyqkw.com
参考文献
[1] Lakshmi K， Mandal, Subhadip Choudhuri. et al. Oxidative Stress-Associated Neuroretinal Dysfunction and Nitrosative Stress in Diabetic Retinopathy[J]. Can J Diabetes,2013, 37 (6): 401-407.
[2] 王艺润, 赵存花, 汪满江措, 等. 藏医藏药对糖尿病的认识与治疗[J]，中国民族医药杂志,2013(10): 33-35.
[3] 宇妥·元丹贡布，李永年译. 四部医典[M]. 北京: 人民卫生出版社, 1983: 26
[4] 冼云芳, 冯小成. 糖尿病患者治疗前后眼屈光率改变56例观察[J]. 中国医药指南, 2013, 11(8): 535-536.
[5] 宇妥·元丹贡布等著，马世林等译. 四部医典[M]. 上海: 上海科学技术出版社， 1987: 42.
[6] 卫生部药典委员会. 药品标准·藏药第一册[S]，1995: 340
[7] 六省区卫生局. 藏药标准（第一、二分册合编本）[S]. 西宁: 青海人民出版社，1979: 11.
[8] 国家中医药管理局《中华本草》编委会. 中华本草·藏药卷[M]. 上海: 上海科学技术出版社， 2002: 210-211.
[9] 帝玛尔·丹增彭措. 晶珠本草[M]. 上海: 上海科学技术出版社，1986: （77）：175.
[10] 马世林, 王振华, 毛继祖译注. 月王药诊[M]. 兰州: 甘肃民族出版社， 1993: 186.
[11] 岳丽珺, 张燕, 向丽, 等. 藏药吉尔巴对糖尿病性视网膜病变的影响及机制研究[J]. 中国实验方剂学杂志，2013,19(20):149-153.
[12] 中国科学院西北高原生物研究所. 藏药志[M].西宁:青海人民出版社,1991: 18.
[13] 青海省药品检验所, 青海省藏医药研究院. 中国藏药（第三卷）[M]. 上海科学技术出版社, 1996: 28.
[14] 郑晓峰, 王勤. 不同部位不同采收季节甘肃小檗属植物中生物碱类含量的比较[J]. 兰州大学学报医学版, 2009, 35(1): 71-75.
[15] 张燕, 孟宪丽, 岳丽珺, 等. 藏药小檗皮对糖尿病模型小鼠血糖水平影响的初步研究[J].现代生物医学进展,2013,13(19):3619-3622,3607.
[16] 周吉银, 周世文. 小檗碱对2型糖尿病大鼠视网膜PPARα/δ/γ表达的影响[J]. 药学学报,2007, 42(12): 1243-249.
[17] 周吉银, 周世文. 小檗碱对2型糖尿病大鼠视网膜正性转录延伸因子b表达的影响[J]. 中国新药与临床杂志,2009(58):109-119.
[18] Shankung Lin, Shiow-Chwen Tsai, Chun-Chung Lee, et al. Berberine Inhibits HIF-1α Expression via Enhanced Proteolysis[J]. Molecular Pharmacology, 2004, 66(3): 612-619.
[19] Shenghua Jie, Huiyu Li, Yuan Tian, et al. Berberine inhibits angiogenic potential of Hep G2 cell line through VEGF down-regulation in vitro[J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology,2011(26):179-185.
[20] Randhir Singh, Navpreet Kaur, Lalit Kishore, et al. Management of diabetic complications: A chemical constituents based approach[J]. Journal of Ethnopharmacology,2013, 150(1):51-70
[21] 崔蓉, 李佳川, 张燕, 等. 酒蒸黄连对2 型糖尿病大鼠氧化应激损伤的保护作用[J]. 中药与临床, 2011, 2(3):40-42.
[22] Wei-Jia Kong, Hao Zhang, Dan-Qing Song, et al. Berberine reduces insulin resistance through protein kinase C–dependent up-regulation of insulin receptor expression[J]. Metabolism Clinical and Experimental,2009, (58):109-119.
[23] 李佳川, 孟宪丽, 赖先荣, 等. 黄连改善胰岛素抵抗药效物质基础研究[J]. 中国中药杂志,2010, 35(14): 1855.
[24] 何浩, 孙旭光, 张家萍, 等. 小檗胺滴眼剂防治糖尿病性白内障的研究[J]. 北京医科大学学报,1997, 29(4): 326-328.
[25] 曾凤, 李红, 钟佩. 小檗胺对兔急性高眼压视网膜损伤保护作用的实验研究[J]. 眼科新进展. 2012, 32(1): 31-33
[26] 赵艳玲, 李柏岩, 乔国芬, 等. 小檗胺对ROCC介导的血管平滑肌细胞内游离钙的影响[J]. 中国药理学通报,2000, 16(4): 450-452
[27] 柳麓崙, 张丽, 刘秀芬, 等. 维拉帕米在眼科常见疾病中的应用研究概述[J]. 吉林医学,2010, 31(5): 674-676
[28] 曹海静, 朱鸿, 施彩虹. HIF-1及相关信号通道在糖尿病视网膜病变中的研究进展[J]. 医学综述,2011, 17(21): 3207-3210
[29] Daniel F. Rosberger. Diabetic Retinopathy: Current Concepts and Emerging Therapy Review Article[J]. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America,2013, 42(4): 721-745
[30] 祝伟, 苏冠方, 王晨光, 等. 糖尿病视网膜病变的病理机制和新型药物研究进展[J]. 中国老年学杂志,2013, 33(5): 1207-1210.
（收稿日期：2014-01-20）