丁思睿赟1 郭鹏翔2
1.贵阳医学院附属医院，贵州贵阳 550001；2贵州省人民医院，贵州贵阳 550002
[摘要]噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（ HLH ），分为原发性与继发性两大类。其病因、临床表现多样，易造成漏诊及误诊。该文对近年来HPS的病因、诊断方面的进展进行总结。
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关键词 嗜血细胞综合征；病因；诊断
[中图分类号]R557；R817.4[文献标识码]A[文章编号]1674-0742（2015）04（a）-0197-02
[作者简介]丁思睿赟（1987.11-），女，贵州贵阳人，硕士，研究方向：血液内科。
[通讯作者]郭鹏翔（1971.1-），男，陕西人，硕士，主任医师，研究方向：血液系统疾病。
噬血细胞综合征（ hemophagocytic syndrome，HPS）又称噬
血细胞性淋巴组织细胞增多症（ hemophagocytic lymphohistiocyto
sis，HLH ）是由多种致病因素导致淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子所引起的严重甚至致命的炎症状态[1]。该病是一组因遗传性或获得性免疫缺陷所引起高炎症综合征。病因复杂，发病机制不完全明确，缺乏特异性实验室指标，临床上易发生漏诊、误诊。故本文对病因及诊断进展进行综述。
1 分类、病因及相关疾病
1.1 原发性噬血细胞综合征（primary hemophagocytic syndrome，pHPS）
该病最早被报道是在1952 年。pHPS又分为两类：①家族性噬血细胞综合征（familiary hemophagocytic syndrome，FHPS）：为常染色体隐性遗传疾病，由多种致病因素导致机体免疫功能紊乱的一组疾病，以至于单核—巨噬细胞系统反应性增生、释放大量细胞因子、浸润重要脏器、导致血细胞减少的疾病[2]；目前已确定与FHPS有关的基因缺陷有3种：PRF1基因、Munc13-4（17q25）基因、突触融合蛋白11（syntaxin 11，STX11）基因。根据致病基因不同，将FHPS分为1～5型。进一步的研究发现FHL-2是编码穿孔素的基因[3]。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是FHPS治疗的根本措施[2]。②免疫缺陷相关噬血细胞综合征（immunodeficiency-related hemophagocytic syndrome，iHPS）容易发生HPS的免疫缺陷病，约80%的患者发病年龄小于20岁，因为遗传为X连锁，故70%的患者为男性。
1.2 继发性噬血细胞综合征
获得性噬血细胞综合征，sHPS：与各种原发病相关，感染、自身炎症反应和自身免疫性疾病（MAS）、恶性肿瘤、免疫抑制、HSCT、器官移植、AIDS[4]。
（1）感染：①病毒[3]：EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、麻疹病毒、腺病毒Ⅱ型、流感病毒A、登革热病毒、柯萨奇病毒A9 、风疹病毒、人类免疫缺陷病毒和人类微小病毒B-19。②细菌、真菌和寄生虫：肠道革兰阴性杆菌、嗜血杆菌、肺炎链球菌、葡萄球菌、布鲁菌，分枝杆菌；念珠菌、隐球菌，毛孢子菌；利什曼原虫；其他还有立克次体及支原体感染等均可引起噬血细胞综合征。自身炎症反应和自身免疫性疾病：儿童中最常见于系统性幼年特发性关节炎[4]及其成年发病形式、成人则多见于Still 病（AOSD）、系统性红斑狼疮及其他风湿疾病。③恶性肿瘤：一方面恶性肿瘤可刺激组织细胞增生或通过细胞因子诱发HPS。另一方面恶性肿瘤患者在治疗过程中常常接受免疫抑制治疗（放化疗），导致机体免疫功能破坏，已发生感染诱发HPS。④免疫抑制、HSCT、器官移植、AIDS：获得性免疫缺陷病、免疫抑制等药物的使用导致机体免疫功能低下或受抑，增加了病原微生物的感染风险，诱发噬血细胞综合征。
以前认为，年龄可作为区分原发性HPS与继发性HPS，但伴随对晚发型原发性HPS的认识，以及对发病的青少年及成人基因进行检查后，得出年龄并不能作为完全判断标准。因此对于有高热，肝脾、淋巴结肿大，血细胞减少及肝功能异常等表现的患者应警惕HPS。不仅要从临床症状、实验室检查、影像学等多方面寻找引起HPS原发疾病的病因，还要结合SH2D1A、穿孔素基因是否突变判断原发或继发。小儿发病多因细菌病毒感染所致，成人除感染因素外，还易见于恶性淋巴瘤及自身免疫性疾病等全身疾病。
2 诊断
由于HPS部分临床表现与某些原发疾病（败血症、全身炎症反应综合征等）相似，加之该病缺乏特异性实验室检查指标，会掩盖原发疾病的表现，干扰诊断，导致误诊及漏诊。即使早期诊断、及时给予适当的治疗，仍有较高的死亡率。因此，该病的诊断应从临床表现、实验室、影像学等多方面综合诊断[7]。
2.1 1991年HPS诊断标准
①发热在7 d以上，且体温高峰超过38.5℃；②脾脏增大（超过肋下3 cm） ；③全血细胞减少（外周血2系或3系减少），血红蛋白低于90 g/ L， 血小板低于100 ×109 /L， 中性粒细胞低于1.0×109/L ，还要除外系骨髓造血功能减低或停滞所致；④高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症（ 甘油三酯达到210mg/dl或大于同年龄正常值的3个标准差， 纤维蛋白原小于1.5g/L 或小于正常值的3个标准差）；⑤骨髓、脾、淋巴结组织细胞非恶性增生且伴噬血细胞现象。
由于该标准要求必须达到上述所有诊断指标，才能确诊噬血细胞综合征。因此，临床工作中反映出该诊断标准的缺陷及不足。于2004年制定了新的诊断标准。
2.2 2004年HPS诊断标准
该诊断标准将噬血细胞综合征的诊断从细胞形态学提高到分子生物学水平，并且确立了基因筛查的必要性。
发热（为高热且持续时间长）；
脾脏增大；
全血细胞减少（三系或两系减少）：血红蛋白低于90 g/L（4周以内婴儿者，血红蛋白低于100 g/L）），血小板低于100×109/L，中性粒细胞低于1.0×109/L；
高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症（甘油三酯≥3.0 mmol/L或纤维蛋白原≤1.5 g/L）；
骨髓检查、脾脏、淋巴结细胞学检查中发现嗜血现象；
自然杀伤细胞活性下降或完全丧失；
高铁蛋白血症（达500 ng/mL以上）；
可溶性CD25（可溶性IL-2受体）达2400 U/mL以上。
此次制定的诊断标准，只需在上述8项指标中达到5项即可诊断噬血细胞综合征。
为更合理，更贴近临床工作中该病的诊断，进一步提高确诊率，降低误诊率，美国血液病学会于2009年制定了目前最新的诊断标准。
2.3 2009年美国血液病学会制定了新的诊断标准[5]
在肯定分子生物学检查明确存在家族性/ 已知遗传缺陷可作为HPS独立诊断依据的同时；在临床诊断指标方面进行了以下调整：
（1）①发热（最常见，发生率几乎为100%）；②脾大；③血细胞减少（外周血至少有二系以上减少）；④有肝炎表现。以上4条指标中至少符合3条。
（2）①骨髓、脾脏或淋巴结细胞学检查中发现噬血现象；②铁蛋白的升高；③sCD25水平升高（与年龄有相关性）；④NK细胞活性减低或缺失。以上4条指标中至少符合1条。
其他可支持HLH诊断的指标：①高甘油三酯血症；②低纤维蛋白原血症；③低钠血症。
在结合上述三个诊断标准可以认为，长期发热尤其是体温高峰在38.5℃以上合并血细胞减少、肝脾肿大为HPS的三联征，对于出现这三联征患者应警惕HPS。再结合其他实验室指标可较快的确定或排除本病。
对不明原因发热、肝脾肿大、血细胞减少的患者需警惕本病可能。该病引起的中枢神经系统损害大多不可逆，且死亡率极高。对疑似病人或已有中枢神经系统受累的患者进行头颅的相关影像学检查也是必不可少的，必要时可行脑脊液检查，及早控制病情以降低因中枢神经系统受累而导致的患者日后的生活质量低下或死亡。
3 结语
HPS 不是一个独立的疾病，是一个病因众多，进展迅速，危及生命的高炎症临床综合征。其临床特征与其他疾病相似，症状、体征缺乏特异性，容易误诊及漏诊。目前针对继发性HPS的尚无标准化治疗方法，对于继发性HPS患者是否需要给予完整的化疗尚有争议。但无论是原发性或继发性HPS，控制感染都是至关重要的。基因筛查是对原发性与继发性的重要鉴别方法。对于长期发热、肝脾肿大、血小板减少的患者，应及时考虑到本病的可能。HPS在临床上虽不少见，但因疾病本身凶险，还可并发感染性休克、多器官功能衰竭、颅内及内脏大出血等危及生命的相关并发症，死亡率较高。作为临床医生对该病需要高度警惕，早期识别诊断，可增加预后，降低死亡率。
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（收稿日期：2015-01-06）