摘 要：轻度认知障碍或Alzheimer’s病(AD)的患者容易出现癫痫发作和临床表现不明显的异常神经电活动，这可能与认知能力下降有关。与年龄相匹配的认知正常人群相比，AD患者癫痫发作的患病率亦有所增加。本文综述了近年来有关AD患者发生癫痫样发作/癫痫的研究，以便临床医生警惕性提高，防止漏诊和误诊。
关键词: Alzheimer's病; 癫痫;癫痫发作;
Advances in epileptic seizures in Alzheimer' S disease
WANG Bao-xiang XU Jun-jie CHEN Zhe-meng
Department of Neurology,the First Hospital of Jiaxing(Afliated Hospital of Jjiaxing University)
Abstract：
Patients with mild cognitive impairment or Alzheimer's disease(AD) are prone to seizures and clinically silent forms of aberrant network activity, which can be associated with cognitive decline. The prevalence of epileptic seizures is increased in patients in the clinical stages of AD when compared to age-matched cognitively normal population. Here, recent studies are reviewed to learn about the advances in epileptic seizures in AD and improve the vigilance of clinicians and improve its diagnosis.
Keyword：
Alzheimer's disease; epilepsy; seizures;
Alzheimer’s病(AD)是导致认知功能下降的主要原因，给老龄化社会带来了巨大的经济负担。如果AD照料者随同患者门诊就诊时代诉患者认知情况有时候会比平时更差，那临床医生应该加以关注。因为新的证据[1,2,3,4,5]表明，癫痫样发作和神经网络的超兴奋性可以发生在AD的早期阶段，并导致患者认知能力下降。AD和颞叶癫痫(TLE)患者都存在显著的突触和神经元网络活动功能受损[6],二者的海马病理改变也类似[7],因此临床上很容易出现二者相继被诊断的情况。本文将对AD相关的癫痫发作的流行病学、机制、病理学改变、辅助检查、临床表现、治疗等系统综述，以便于提高临床医生的重视。
1 流行病学调查研究
调查[8]显示，AD患者非诱发性癫痫发作的发生率为10%～22%,在整个AD的病程中，最高可达64%。一项基于人群的巢式病例对照研究[9],按年龄和性别进行分层，纳入AD、血管性痴呆(VD)患者和无痴呆人群对照组，结果为癫痫的发生率：AD 5.6/(1 000人·年),VD 7.5/(1 000人·年),无痴呆人群0.8/(1 000人·年)。AD病程≥3年的患者，发生癫痫的比率明显大于病程较短者。
一项回顾性观察研究[2]共纳入54例患者，包含遗忘型轻度认知功能障碍(aMCI)患者相关癫痫发作、AD相关癫痫发作、AD相关临床下癫痫样放电(SED),结果表明，aMCI相关癫痫的患者出现认知功能下降的时间比aMCI无相关癫痫患者早6.8年，AD相关癫痫的患者出现认知功能下降的时间比AD无相关癫痫患者早5.5年，AD相关SED的患者也会在很早期出现认知功能。aMCI和AD患者癫痫发作的时间不一致(P<0.001),通常在认知功能下降初始发生时就出现癫痫发作[2]。另一项研究[4]诊断疾病编码为癫痫和痴呆，结果发现，认知障碍发生的平均年龄为68.1岁，71.5岁时诊断为痴呆，73.9岁时诊断为癫痫，癫痫平均出现在认知症状之前或之后分别4.3年之前和18.7年之后。也有文献[10]发现，癫痫样发作倾向于AD晚期出现；或发现AD患者发生相关的癫痫的风险与病程无关[11];或癫痫发生与AD疾病的严重性有关[12]。虽然各家报道AD相关癫痫的发生率不一致，总的来说，与非AD相比，AD更容易发生癫痫发作，发病率较高[13]。
2 病理机制研究
长期存在的癫痫发作是否会增加患AD的风险，或者AD患者大脑的病理变化是否为癫痫发作奠定了基础?研究结果表明，这两种机制均有可能。病理学研究[14,15,16,17]显示AD和癫痫之间有许多相似之处，如淀粉样斑块、tau蛋白神经原纤维缠结(NFTs)、海马硬化和海马的过度兴奋性等。
2.1 癫痫对认知的影响机制
耐药性癫痫和频繁的间隙期放电对癫痫患者的认知功能障碍影响很大，这是癫痫对认知的直接影响[18],同时癫痫患者的认知功能障碍与病理性脑部老化和神经退行性变可能也相关。难治性癫痫患者影像学检查也经常表现出脑部老化的表现[19],增加的淀粉样蛋白β42负荷[20]和加速出现的脑室的扩大[21],这些表现类似AD的影像学表现。同时，耐药性癫痫患者中可观察到淀粉样前体蛋白(APP)的表达和偶尔出现的淀粉样斑块和NFTs。TLE海马区APP的上调可能有助于癫痫诱发的突触形成、轴突的出现和突起的生长[22]和提高神经网络的超兴奋性。这些联系提出了一种可能性，即过度兴奋的神经网络可能引发神经退行性改变。其中一个可能机制是雷帕霉素(mTOR)靶点，其与癫痫的发生及其认知共病有关[23,24]。mTOR信号通路在AD患者中也有严重的失调[25]。mTOR参与淀粉样蛋白β42的产生和清除、tau蛋白的合成和tau蛋白的磷酸化[26,27],mTOR通路也与内质网应激相关[28],这与AD早期阶段的病理过程有关[29]。
动物实验[30]证明，AD相关的癫痫形成同样是tau蛋白依赖的。TLE可能是散发型AD的早期特征，与海马部位的tau蛋白同时发生，甚至发生在认知下降之前[2]。tau蛋白似乎对AD相关的癫痫形成有促进作用，内源性tau可以调节癫痫发作易感性。在癫痫或AD模型中，野生型tau蛋白的数量可以自然变化，神经元和神经网络的兴奋性呈剂量依赖性[31,32]。此外，过度表达人类野生型tau或带有A152T突变的tau的转基因小鼠与野生型小鼠相比，癫痫样电活动和癫痫易感性更高，可能是因为A152T的替换导致tau蛋白的生成增加或降解减少，从而增加了神经网络的兴奋性所致[33]。而过量的tau蛋白反过来可以刺激突触前膜谷氨酸的释放[34]。
2.2 认知对癫痫的影响机制
在淀粉样蛋白负荷过度的动物模型中，AD相关的癫痫发作被认为是本病的早期特征[30]。在散发性AD中，体内淀粉样蛋白成像技术说明，脑内淀粉样蛋白负荷在认知功能下降前15～25年就已经开始[35]。在AD的早期阶段，主要发现在海马部位和嗅内侧区存在NFTs, β淀粉样蛋白沉积和轴突的营养发生障碍，这些部位均是学习和记忆的关键部位，也是大脑内癫痫容易形成的区域[36]。淀粉样蛋白可以改变神经元和胶质细胞的钙稳态[37]。也有证据[38]表明，β淀粉样多肽可以导致钠离子通道活性下降，进一步改变了小清蛋白阳性的中间神经元的活性，可以促进癫痫的发生。此外，β淀粉样蛋白寡聚物可能导致突触前和后发生改变从而引起突触损伤和突触可塑性变化[39],改变海马的长时程抑制[40],和协调网络活性的改变[41]。少量的β淀粉样蛋白还可以增强突触传递，但在更高的浓度时，可以抑制突触活动[42],β淀粉样蛋白诱导的突触抑制，导致神经环路内敏感神经元选择性的抑制从而促进癫痫发生。也有证据[43]表明，神经元活动增加β样淀粉样蛋白和tau蛋白的分泌，反复的癫痫发作可能会形成一个恶性循环，从而增加这些蛋白的异常聚集和扩散。
常染色体显性遗传的AD,则AD和癫痫之间的关联更加显著。在这些类型的AD中，发现有APP、PSEN-1(PS1)或PSEN-2(PS2)中一个发生变异，或其他可以导致APP基因复制的突变，大约有50%～80%的这些类型的患者会出现明显的惊厥发作[44,45,46]。AD的转基因高表达β淀粉样蛋白小鼠动物模型[47]表明，癫痫的发生比预期要早。动物模型中，发生在AD中异常增加的β淀粉样蛋白和tau蛋白，对癫痫的形成也有协同作用[30],如果缺乏tau蛋白，β淀粉样蛋白的过度表达则不会发生[48]。
有研究[49]用颅内卵圆孔电极监测2例AD患者内侧颞叶的电活动，这2例患者既没有癫痫病史，也没有EEG证实的癫痫样发作。结果表明，睡眠过程中可以发现临床无症状的海马部位癫痫发作和棘波。这表明早期海马高度兴奋性有利于AD病理过程的发展。在AD患者中，海马的超兴奋性和SED非常常见[1,49]。也有文献[50]发现，AD患者的相关癫痫主要是颞叶外组织退化所致。PET检查显示，大脑后部的低代谢，包括颞顶交界处、扣带回后部和顶叶可能与癫痫发作有关[51]。这些研究与存在颞叶外低代谢或萎缩的AD患者容易发生相关癫痫的研究[52]相一致。
3 病理学改变
TLE和AD在神经影像上也有很多共同点。101例TLE不合并痴呆患者(年龄30～61岁)接受颞叶切除术，其中10例患者的手术切除标本病理显示有β淀粉样蛋白斑块的沉积[53]。尽管这些沉积与年龄相关，但是TLE患者的沉积明显高于非癫痫患者。一项尸检标本研究[54]发现，40～65岁的慢性癫痫患者与mid-Braak期的tau蛋白NFTs增加有关。临床病理研究[15]对33例难治性TLE患者进行手术切除，发现切除颞叶样本中94%存在tau蛋白过度磷酸化，此种病理改变与颞叶切除术后1年文字学习、记忆和语言成绩下降有关。其他AD与癫痫之间一些共性的病理改变包括海马硬化，还有钙结合蛋白calbindin-D28k在齿状回的缺失，表明这些区域的慢性过度兴奋状态[5,47]。
4 临床表现
研究[2,3,4]发现，AD患者相关的癫痫发作主要类型是非运动复杂的部分性发作，很少是强直阵挛发作。一些癫痫发作症状可能与AD的认知功能下降相重叠，但由于其反复发作和刻板性，如果EEG得到支持则不难区分。同时，文献[55]报道，在AD患者中非惊厥性癫痫实际发生率可能高于报道发生率，而且由于其更不易被发觉，所以在临床工作中一定要注意AD患者症状变化，及时行EEG检查。
肌阵挛通常是皮质兴奋过度引起的，在AD中很常见，患病率为7%～10%,到疾病晚期累积风险高达80%[56]。非经典的AD有更多的新皮质累及，肌阵挛的几率更高。15例AD病理解剖证实累及皮质基底节，有5例(33%)有肌阵挛发作[57]。也有研究[2]发现，癫痫和肌阵挛似乎在年轻的AD中更常见。
5 辅助检查
5.1 EEG
AD患者的EEG通常在额颞叶和颞叶周边的电极发现癫痫样活动[2,3]。虽然EEG可以指导AD疑似癫痫患者的诊断，但关于EEG对非疑似患者作用有限。有研究[58]要求被检查者在整个30 min EEG检查过程中闭眼且保持清醒，发现1 674例患有AD的患者中仅有31例（2%）被检测到SED或新诊断为癫痫，AD患者有SED的年龄明显小于无SED的（63岁vs.71岁）。另一项研究[3]包含aMCI或AD患者，发现在113例患者有7例（6%）发现SED。一项前瞻性研究[1]包含一组没有癫痫病史（平均年龄62岁）的AD患者和年龄匹配的健康对照组，同时进行了24 h长程视频EEG和1h脑磁图（MEG），研究AD患者SED其对认知功能下降的影响，发现33例患者中有14例（42%）发现有SED,4倍于同年龄匹配组。AD患者的癫痫样活动90%发生在夜间睡眠时。随着时间的推移，伴有SED的AD患者在做MMSE和执行功能检查时表现出更快的下降。这些结果表明，SED在AD中可能比以前认识到的更为常见，同时癫痫样活动可能加速认知能力下降的可能性。而EEG对AD患者检测的一个主要的敏感性指标还取决于患者是否处于睡眠中。此外，如果延长头皮EEG记录的时间，临床上即使没有癫痫发作的AD患者，也会发现20%～40%的患者存在SED[1,13]。[1]
根据这些观察结果，文献[1]建议那些认知功能有波动的、快速的认知功能下降、早发的AD(起病年龄50岁左右)、肌阵挛(肌阵挛和癫痫同时发生)的AD患者应仔细评估是否有癫痫样活动和无临床表现的癫痫样发作。由于深部电极植入的不可行性，对于患者而言，如果能睡眠的话，延长1～2 h的EEG和MEG监测认为是有必要的。
5.2 影像学检查
有研究[59]纳入25例AD患者及20名年龄、性别与其匹配的健康对照组，以及23例内侧TLE(MTLE)患者及28名年龄、性别与其匹配的健康对照组，用3 T头颅MRI,容量分析法显示，与对照组相比，AD和MTLE患者的海马体积均显著下降。AD患者，双侧海马体积平均比健康对照组小32.70%,左右海马体积无显著性差异(P<0.05)。MTLE患者单侧海马体积明显缩小，与健康对照组相比，平均体积缩小28.38%(P<0.05)。以顶点为基础的形态学分析显示，AD患者的海马普遍萎缩，尤其是在双侧内外侧。MTLE组同侧头、体和尾均出现萎缩。
轻度AD患者中，影像学检查发现顶叶的楔前叶为主的变性有患癫痫的危险，AD相关的癫痫患者顶叶皮质厚度有显著的变薄[60]。
6 鉴别诊断
与短暂性癫痫性遗忘(TEA)的鉴别诊断这两种疾病一些症状存在重叠，但他们也有各自的特点。短暂性遗忘是指混合顺行性和逆行性记忆丢失，然后回到基线水平的离散发作。非退行性TEA症的患者通常是中老年男性，他们报告有反复的遗忘发作，持续30～60 min, 通常在醒来时发生[61]。这些患者可能有其他更常见的癫痫发作表现，尤其是嗅觉幻觉，约42%的TEA患者会出现这种症状[61]。与AD相关的癫痫患者也可能主诉有发作性记忆丧失。AD伴发的癫痫发作类型比TEA患者更广泛，这反映了大脑的弥漫性区域受损。在癫痫发作期间，AD患者可能出现神经心理测试时多重区域认知能力的下降。对个人和真实事件的长期记忆是相对保存下来的。TEA和AD伴发癫痫的患者，EEG可以在额颞叶或颞叶检测到癫痫样活动，但是AD的疾病标志(MRI、淀粉样蛋白-PET、CSF中β淀粉样蛋白和磷酸化的tau蛋白浓度)有助于区别这两种疾病，这些阳性标志物更倾向于AD而不是老年相关性改变[62]。
7 治疗
临床上，单独治疗癫痫和AD相对而言很容易，但是同时治疗二者共存的情况却有点棘手，且是否治疗AD患者EEG亚临床放电即在没有临床发作的情况下，是否需要治疗也存在一定的挑战。在决定治疗AD患者癫痫发作时，必须考虑几个因素，包括年龄、共患病、药物相互作用、药物对认知和非认知不良反应以及最佳剂量。如果患者有癫痫样活动，但是未发现有癫痫发作，是否需治疗仍存在争论。对于没有临床或电生理上的神经兴奋性的患者，不推荐使用抗癫痫药物进行经验性治疗。
最有力的证据支持使用左乙拉西坦和拉莫三嗪治疗AD相关的癫痫发作。Belcastro等[63]一个开放、观察性研究，用左乙拉西坦(1 000～1 500 mg/d)治疗25例进展性AD和合并癫痫患者1年或更长，最终16%的参与者因为无法忍受的不良反应而停止服药，72%的人至少1年没有发作。Cumbo等[64]做了一个随机、三组平行病例对照研究，左乙拉西坦(500～2 000 mg/d)、拉莫三嗪(25～100 mg/d),苯巴比妥(50～100 mg/d)对95例AD伴癫痫患者进行研究(平均年龄72岁),68例年龄相匹配的AD不伴癫痫不服用抗癫痫药物，治疗共包括历时4周剂量调整期和12个月剂量评估期，结果表明，拉莫三嗪和左乙拉西坦的不良反应低于苯巴比妥，苯巴比妥可以大致30%的患者嗜睡，服用苯巴比妥的17%患者由于不良反应而撤药，这三种药有相同的癫痫发作减少率(应答反应：左乙拉西坦71%,拉莫三嗪59%和苯巴比妥64%),同时，与苯巴比妥相比，左乙拉西坦和拉莫三嗪可改善认知功能，且拉莫三嗪可以改善患者的情绪。
总体而言，对AD并癫痫的老年患者而言，大部分患者对单药抗癫痫药物都有反应，且需求的剂量较小[2,3,4]。低剂量的左乙拉西坦(125 mg, 每日2次),这似乎可以提高轻度认知障碍患者基于海马的记忆表现[65],但是否也有效地抑制AD相关的痫样发作或癫痫样活动仍不明确。Meta分析结果[66]显示，针对有效性和可耐受性的比较，没有发现左乙拉西坦、苯巴比妥和拉莫三嗪之间的区别。但从认知的角度出发，值得使用低剂量左乙拉西坦，特别是AD并癫痫发作轻度或少见、或既往没有癫痫持续状态的情况下。
乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前对AD主要的对症治疗的方法，对癫痫发作风险可能有中性作用。一项随机、双盲、安慰剂对照研究[67]发现，AD合并癫痫患者，服用多奈哌齐，并没有发现癫痫发作频率的增加。美金刚是一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸受体，在大鼠点燃癫痫模型中，发现其同时具备促癫痫和抗癫痫的作用[68]。
在啮齿类动物模型和海马发现存在发作间期SED的情况下，破坏了短期记忆的恢复[69],但抗癫痫药物对癫痫样活动的抑制并不能改善这些小鼠模型的认知功能，而延长3周或更长时间的治疗可以改善突触和认知功能[70,71]。目前还没有治疗AD临床隐性异常电活动的指南。
神经调控治疗，比如深部电刺激、经颅电刺激和迷走神经刺激术都可以用来改善AD的认知功能，且均有抗癫痫的作用[72,73]。总体而言，这种方法的优点是可以精确定位超兴奋性和功能障碍区域，但也需要考虑刺激相关回路的潜在不良反应。例如，对前丘脑的深度脑刺激可以有效地治疗癫痫，但也会带来行为和情绪变化的风险[74]。
8 总结和未来展望
AD患者相关的癫痫，由于发作形式的特别，有时候很难区分。AD和癫痫尤其是TLE有着相似的病理改变、影像学特征，至于二者之间的因果关联目前仍不能从现有的实验中得出一个确切的结论。在检测方法上，如果配合延长记录EEG时间包括增加睡眠记录时间则可以提高阳性率。治疗上，由于目前的Meta分析并没有提示哪种抗癫痫药物有确切的疗效，但从认知的角度的考虑，考虑治疗的应答性较高，值得使用小剂量有利于改善认知功能的抗癫痫药物，但需注意不良反应的产生。
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