袁芳 任黔川
泸州医学院附属医院妇科，四川泸州 646000
[摘要] 子宫内膜间质肉瘤(ESS)是罕见的间质肿瘤，其细胞组成与正常增生期子宫内膜间质细胞相似。具有病因不明，多向分化，易误诊及漏诊，易转移，复发率高，无特定治疗模式的特点，给临床诊治提出了挑战，需对其进行全面研究。
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关键词 ] 子宫内膜间质肉瘤；染色体；治疗
[中图分类号]R711.74 [文献标识码]A [文章编号]1672-5654（2014）11（b）-0197-02
[作者简介] 袁芳(1987-)，女，汉族，四川成都人，泸州医学院附院妇产科硕士研究生，医师，研究方向：妇科肿瘤。
子宫内膜间质肉瘤(Endometrial stromal sarcoma,ESS)是子宫肉瘤（Uterine sarcoma）的一种类型，根据ESS中细胞核多形性及坏死情况分成低度恶性子宫内膜间质肉瘤(Low-grade ESS，LGESS)和高度恶性子宫内膜间质肉瘤(High-grade ESS，HGESS)。HGESS也称为未分化子宫内膜肉瘤(Undifferentiated endometrial sarcoma，UES)。LGESS预后较HGESS好，占ESS的大部分。LGESS五年生存率可达69%~84%，十年生存率达65%~76%。HGESS的恶性程度高，患者多在3年内死于局部转移及局部复发。
1 生物学机制
至今，报道的子宫肉瘤的病例少，其细胞遗传学方面的研究不多，对子宫肉瘤的染色体异常的报道亦很少，更缺乏大宗病例的研究。关于ESS的细胞发生学资料数据十分有限。报道的ESS细胞遗传学异常，7号染色体是最常参与基因重排的，特别是7号染色体的短臂，7p15，是最常与17号染色体长臂，17q21，重排。目前，研究发现大部分LGESS通过t(7；17)(p15;q21)逆向异位，2个锌指基因融合(JAZF1和JJAZ1)而成，他们是由形态一致的增生性子宫内膜间质细胞组成，侵袭性相对较弱。最近在ESS中又发现t(10；17)(q22；P13)的基因重排，该基因重排导致YWHAE与2个高度同源基因FAM22A和FAM22B中的一个基因形成框内融合(YWHAE-FAM22）。伴YWHAE—FAM22基因融合的子宫内膜间质肉瘤较伴JAZF1-SUZ12或等效基因重排的ESS组织学级别更高，临床更具侵袭性。不同于良性肿瘤和LGESS，大多数UES并未发现一种特定的染色体易位，而是伴有染色体获得或（和)丢失的复杂的染色体核型，这表明，某些UES的发生发展可能通过一个与ESS截然不同的机制。其他常见的遗传改变是磷酸酶和张力蛋白同源物在10号染色体杂合性缺失。肿瘤抑制基因的杂合性丢失和Wnt信号通路的失调也被牵连在ESS肿瘤的发生中。
2 ESS特征
多数研究均表明LESS大体上呈结节状，部分呈厚壁囊状；切面呈灰白淡黄色，镜下瘤细胞类似子宫内膜增生期间质细胞，瘤细胞卵圆、短梭形，大小及形态较一致，弥漫成片分布；瘤细胞异型性程度低，可见分裂像。低度恶性子宫内膜间质肉瘤由于其形态的多样性，易误诊为其他肿瘤。LESS可以侵犯宫旁血管。区分LESS与UES的最重要的特征是肿瘤细胞与增生的子宫内膜间质细胞的相似性。UES镜下见细胞异型性明显，核分裂像多。UES有明显的出血坏死，核型一致的UES展示了一些与低度ESS相似的分子遗传学和免疫组化特征，其预后较好。UES有类似子宫平滑肌肉瘤（Leiomyosarmas LMS）或者（malignant Mullerian mixed tumor MMMT）的弥漫性和破坏性浸润模式，因此，UES的诊断应该排除低分化瘤，平滑肌肉瘤和MMMT以及所有形态相似的肿瘤。至今，诊断子宫内膜间质肉瘤需镜下特征也需免疫组化特征。
CD10几乎在所有ESS病例中均呈不同程度的阳性表达，被学者们认为是ESS的标志物。最近，Wei-Cheng Xue[1]等人表明：CD10敏感性高却不是子宫内膜间质分化的特定标志，它不应该孤立的用于评估子宫间质肿瘤的细胞起源，尤其是区分LMS、MMMT等。为寻找更多的标志物，最近研究表明[2]：CD10与Vimentin在ESS中比其它所研究的分子标志物更频繁表达。目前，cyclin D1[3] 也被认为是YWHAE-FAM22 ESS 敏感而特异的诊断性标记，其对ESS的初步诊断是有用的。ER和PR在83%的LGESS中阳性表达，在10%伴核一致性的未分化子宫内膜肉瘤中阳性表达，而在伴核多形性的未分化子宫内膜肉瘤中不表达。CD10、Vimentin、ER、PR在ESS中表达频繁但仍然不是ESS的特定标准物，其特异性有待进一步的研究。临床上针对子宫内膜间质肉瘤分子标记物的研究增多，除上述之外，还有SMA、EGFR、WT-1、OTR、Bcl-2等，但缺乏大样本研究。随着国内外诊断子宫肉瘤分子标记物的逐渐增多，为研究其诊断、治疗及判断预后提供了重要的指导价值。
ESS可来源于原位子宫内膜及相邻肌瘤或肌腺瘤，也可由分布于子宫以外的异位子宫内膜间质发生恶变而形成[4]，因此，B超极易误诊为子宫肌瘤等病变，尤其是合并其他肿块时其超声表现更为多样，增加了术前准确诊断的难度，也增加了超声诊断的误诊率[5]。子宫内膜间质肉瘤的超声图像特征缺乏特异性。MRI表现为实性、囊实性肿块，可见子宫结节形成，肿块边缘多模糊，部分不规则。MRI的TIWI多呈现出等信号或混合性回波，T2WI多呈高信号，伴有出血或坏死时信号不均呈混杂性。实性肿瘤的主体部分在增强扫描中强化明显，从肿瘤周围向心性强化。壁结节强化早呈持续性。目前MRI主要用于ESS的鉴别诊断，通过对子宫良性肿瘤、恶性肿瘤的不同影响学表现来初步判断肿瘤的良恶性，对各种恶性肿瘤间的鉴别是目前研究的热点。PET/CT在监测淋巴结转移方面具有独特的优势，目前常把它用于恶性肿瘤复发的监测。其监测复发或转移的准确性、灵敏度和特异性分别为97.73%、100%和90%。
3治疗
目前，对于ESS治疗仍然以手术治疗为主，辅以化疗、放疗。生物治疗（比如：激素、芳香化酶抑制剂等治疗）因其毒副作用小、能维持机体内环境稳态、改善患者生存质量成为研究广阔的治疗方式并具有大的应用前景。学者们曾提出ESS的治疗应遵循个体化原则。个体化原则的热点在于：①绝经前妇女是否保留卵巢功能；②年轻有生育要求患者的处理；③常规淋巴结切除术的问题；④辅助治疗的选择。ESS的基本手术方式为全子宫+双侧附件切除术，多家研究认为，术中保留双侧卵巢为复发的高危因素，其中Yoon[6]等人进行了系统研究表明：BSO（bilateral salpingo-oophorectomy）与无复发生存率(recurrence-free survival RFS)密切相关，尤其是绝经前期妇女。笔者认为这种手术方式有其理论依据，ESS与ER、PR密切相关，且围绝经期者高发，它与这段时期女性卵巢功能的关系复杂，对于该年龄阶段的女性可行卵巢切除。然而，对于年轻的患者，是否行卵巢切除，切除卵巢后更年期症状的出现以及激素替代药物增加该病复发的风险都使患者难以忍受。研究表明[7]：保留卵巢的手术可用于无宫颈侵润的年轻女性，但需长期行B超、监测妇科肿瘤标志物等随访。生物治疗及靶向治疗是目前解决该问题的热点研究。
对于年轻有强烈生育要求的妇女报道少。有学者认为：小于35岁的年轻女性，肿块小于2~3 cm时，可靶向激素治疗。也有认为[7]：在充分知情的情况下可行包块剔除术，待妊娠分娩后手术治疗。Delaney AA[8]等人报道：一名16岁女孩，因子宫的17 cm肿块，行子宫局部切除加子宫重建术，病理显示为低度恶性子宫内膜间质肉瘤，术后每日大剂量“醋酸甲地孕酮”治疗，无病8年后实现自然妊娠，行剖宫产产下一活婴，术后没有证据表明疾病复发。由此可见，手术加激素治疗是可行的，但术后患者妊娠几率及复发需进一步研究。
早期的ESS患者，淋巴结的清扫对于患者的五年生存率无明显的影响。Chan 等[9]人对831例患者进行研究后证实了这点。UES在早期可有淋巴结的转移，目前研究认为早期病例行淋巴结探查+活检，无须行淋巴结清扫。对于晚期病例(Ⅲ/Ⅳ期)尚须行减瘤术和盆腔/腹主动脉淋巴结清扫。ESS的淋巴结转移率是7%，淋巴结转移与患者的五年生存率及无瘤生存率的关系仍然需要大宗病例报道。
“2012NCCN子宫肿瘤临床实践指南”[10]指出：子宫内膜间质肉瘤I期可仅观察或激素治疗(2B级证据)；Ⅱ、Ⅲ和ⅣA期行激素治疗±肿瘤靶向放疗；IVB期行激素治疗±姑息性放疗。对于有转移的患者可行化疗+姑息性放疗或者激素治疗。激素治疗及芳香化酶抑制剂(AIs)用于治疗复发的LGESS患者是研究的热点，其具有广阔的应用前景。多家研究表明其治疗结局较好，尤其是ER(+)、PR(+)的LGESS患者。Reich 等[11]对ESS 患者进行激素治疗后证实，当一、二线肿瘤治疗药物效果不佳时AI 和促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）可成为有效的替代治疗药物，并且AI 的疗效比孕激素的不良反应更小，耐受性更好。有学者报道ESS的预后与辅助治疗无关，然而，Gabriel G. Malouf等人[12]通过单因素分析认为：放疗对于提高患者的PFS有关，他们提倡术后综合治疗。
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（收稿日期：2014-08-27）