李庆丽
【摘要】目的探讨妊娠中期唐氏综合症筛查与遗传咨询在预防出生缺陷中的临床价值。方法检测孕中期（14-20+6周）孕妇血清中的甲胎蛋白（AFP），游离绒毛膜促性腺激素(Free-βHCG)和游离雌三醇（uE3）浓度，结合孕妇年龄、体重、孕周与超声检查（颈部软组织厚度，NT）及专业的软件进行胎儿风险评估，对高风险孕妇经遗传咨询和知情同意原则下，自愿选择抽取羊水行产前诊断；对低风险者定期随访。结果被筛查的3 673例孕妇中，DS高风险246例，阳性率为6.7%，18三体综合症高风险17例，阳性率为0.46%，神经管缺陷（NTD）高风险19例，阳性率为0.52%；35岁以上者总阳性率高于35岁以下者(p<0.01）。结论妊娠中期唐氏综合症筛查是一种无创性检测方法，检出率高，在预防出生缺陷中有重要的临床实用价值；但在筛查及随访过程中要做好遗传咨询的解释工作。
【关键词】唐氏综合症 18三体综合症 神经管缺陷 产前筛查 产前诊断 遗传咨询
唐氏综合症(Down′s Syndrome DS，21三体综合症)又称先天愚型，是小儿中最为常见、最早被发现的由常染色体畸变所致的遗传性智力障碍疾病［1］，其发病率为1/800~1/600。目前，该病尚无有效的治疗方法，给社会和家庭带来沉重的负担，但通过产前筛查与诊断，可防止DS患儿的出生，因此DS筛查与遗传咨询是降低出生缺陷和提高出生人口素质的重要措施。我院对自2013年4月~2014年1月间到我院产科门诊做产检的3 673例妊娠中期的妇女进行了DS筛查与相关的遗传咨询，本组现将具体情况分析如下。
1资料与方法
1.1一般资料
本文所研究资料来源于2013年4月～2014年1月，到我院产科门诊做产检的3 673例妊娠中期妇女，在告知和自愿原则下行DS筛查，均在知情同意书上签名。孕周为14～20+6周，平均孕周为(17.33+3.17)周；孕妇年龄为17~45岁，平均年龄为(26.51+9.38)岁，其中年龄>35岁的198例，占5.4％；体重37～81 kg，平均体重（58.73+11.56）kg；均为单胎，并记录有无糖尿病、是否吸烟等情况。
1.2检测方法
抽取孕妇空腹外周血3~4 ml，分离血清后保存于4~8 ℃冰箱，在1周内完成检测。采用时间分辨荧光免疫分析法测孕妇血清中的AFP、Free-βHCG和uE3浓度，结合预产年龄、胎龄、体重、糖尿病、吸烟等相关因素，应用FH产筛软件，计算DS风险率。孕周均由产科医师计算，如果孕周存在疑问的采用B超进行确认。
1.3结果判断
DS筛查高风险切值为1/270，如结果≥1/270为高风险；18三体综合症高风险切值为1/350，结果≥1/350 为高风险，AFPMOM≥2.5为NTD高风险。
1.4产前诊断
对DS或18三体综合症高风险的孕妇进行遗传咨询后，在知情和自愿的条件下经羊膜腔穿刺抽取羊水细胞进行染色体核型分析，以确定胎儿染色体是否异常，而对NTD高风险孕妇建议其接受产前超声诊断。对Free -βH CGMOM≥2.5 、uE3MOM≤0.7或AFPMOM≤0.5的孕妇给予遗传咨询后，在知情同意原则下，亦建议其进行产前诊断。目前，由于我院还没有开展产前诊断的某些相关技术（如羊膜腔穿刺抽取羊水细胞进行染色体核型分析），因此，对自愿选择产前诊断的孕妇，建议其到上级医院产前诊断中心做进一步诊断。
1.5随访
由专人负责对被筛查的孕妇做定期的随访。自2013年4月~2014年1月，共筛查了3 673例孕中期妇女，随访了282例高风险孕妇（分别于筛查后1周、1个月及产后2周回访）和1 793例低风险孕妇（一般在产后2周，经医生对新生儿初步诊断后回访，目前只能回访到2013年4~8月筛查并在2014年2月前已产下婴儿的孕妇）。
1.6统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行数据的分析处理，率的比较用x2检验，检验水准a=0.05，p<0.05为差异有统计学意义；p>0.05，差异无统计学意义。
2结果
2.1筛查结果
被筛查的3 673例孕妇中，DS高风险246例，阳性率为6.7%，18三体综合症高风险17例，阳性率为0.46%，NTD高风险19例，阳性率为0.52%。246例DS高风险孕妇有167例选择抽取羊水进行了产前诊断，确诊6例DS，检出率为3.59%；17例18三体高风险孕妇接受了产前诊断，确诊18三体1例，检出率为5.9%；NTD高风险19例经超声检查确诊2例NTD。由表1可知，DS和18三体发病高风险人数随年龄的增大而增加，各年龄组间的差异有统计学意义；而NTD高风险人数各年龄组间的差异无统计学意义。35岁以上者总阳性率（19.70%）高于35岁以下者(7.0%，x2=42.65，p<0.01）。本研究中的DS阳性率为6.7%，高于国内外5％左右的阳性率［2］。
2.2随访结果
282例高风险孕中期妇女中，有203例做了进一步确诊，发现胎儿染色体异常7例，2例NTD，胎儿其他异常1例，总检出率4.9％。1793例低风险的孕妇中，确诊胎儿染色体异常1例，1例NTD，胎儿其他异常3例，总检出率0.28％。筛查结果为高风险的孕妇，检出DS或其他异常胎儿的发生率大于低风险孕妇，两者差异有统计学意义（x2=52.8，p<0.01)。见表2。
3讨论
DS是典型的染色体病，经典临床症状是：患儿智力低下、面容特殊、体格发育落后、生活难以自理、伸舌样痴呆等。DS的发病机理尚不明确，也没有一种无损伤的确诊方法，只能通过无损伤的血清学或超声检查筛查出高风险孕妇，再经抽取羊水进行产前诊断。因抽取羊水可导致流产而使部分孕妇对其产生抵触情绪，再加上大多数的“唐宝宝”由35岁以下的孕妇产生，因此筛查实验的准确率显得非常关键，本组联合血清学筛查和超声检查来提高筛查准确率，这对减少不必要的介入性检查是有重大意义的。
3.1血清生化指标筛查
20年前，美国医学遗传协会正式向全美医生推荐使用AFP和HCG作为DS的产前筛查指标。我国当前采用的血清筛查模式有二联法（AFP+Free-βHCG）和三联法（AFP+Free-βHCG+uE3），我院采用三联法进行妊娠中期DS的血清学筛查。AFP是产生于胎儿肝脏的球蛋白，随胎龄的增大而不断增加，胚胎及孕妇血清中浓度较高，正常孕妇在胎龄为30周时到达顶峰。在DS筛查中，AFP是理想的血清标志物之一，上世纪证明了母体血清中诸如AFP标志物和DS之间存在直接联系［3］。如胎儿为“唐宝宝”时，孕妇血清AFP浓度比正常的低，但是仍不明确其发生的机制和原因。如果为NTD胎儿时，孕妇血清AFP浓度比正常的高，其发生机制可能与胎儿脑脊液和血浆大量渗入到羊水中有关。我院确诊的1例NTD，AFP浓度为正常孕妇的6倍；同时也发现AFP水平升高可能与死胎有密切相关性，在19例NTD高风险孕妇中，随访发现有3例均为死胎。Free-βHCG是由胎盘滋养层细胞合成的一种孕期激素(由糖蛋白构成)，其浓度在受精后迅速增殖，孕至第8~10周时，到达顶峰，随后慢慢降低，4~5个月时变化很小。怀有“唐宝宝”孕妇血清中Free-βHCG极速增加，通常大于正常孕妇的2.5 MOM。其发生机理可能因胎盘水肿及增厚而致Free-βHCG合成增加。因Free-βHCG与DS的密切相关性和血清筛查检出率较高，所以其已成为DS筛查的理想而敏感血清标志物之一。uE3是妊娠的特异性指标，只在妊娠妇女血液中才能检测到，大部分由胎儿－胎盘复合体分泌。胎儿血清中uE3水平随孕周增大而不断增高，母体血清uE3水平在孕7~9周时开始超过非妊娠水平，然后持续上升，在足月前可以达到高峰，但怀有DS的母体血清uE3的水平比正常妊娠水平平均低29% ，DS 妊娠羊水中uE3的水平比正常妊娠低50%［4］。通常在血清学检查中，当DS时β-HCG值明显升高，而AFP和uE3都降低，这就是所谓的“两低一高”，其中β-HCG的敏感性为最明显［5］。
3.2超声指标筛查
超声检查是DS筛查与产前诊断中必不可少的一部分，DS超声指标阳性主要如下：颈部软组织增厚、强回声肠管、股骨短、肱骨短、肾盂扩张、心内强回声灶等。胎儿颈部软组织(Nuchal Translucency，NT)厚度是指胎儿颈背侧软组织和皮肤之间的厚度，被认为是筛查DS和其他染色体异常的最常见最有效最敏感最特异的遗传学超声指标之一，但是备受争议［6］。在一份来自13国的联合前瞻性研究结果的分析显示，单用NT筛查的检出率为76.8％(假阳性率为4.2％)这结果明显好于中孕期二联或三联的生化指标筛查；但也有文献指出NT的检出率只有29％~33％［6］。出现这个状况的原因在操作人员的培训不到位，缺乏经验有关。早期NT值应<3 mm，如在15~20周测到的NT值≥6 mm时，则提示胎儿极有可能是“唐宝宝”。NT值越大，胎儿畸形的概率会越高。NT增厚的实质是胎儿颈部皮下水肿，而发生水肿的机理可能如下：心脏功能失调、头部或颈静脉充血、细胞外间质成分转变、淋巴管排泄障碍、胎儿贫血、低蛋白血症及先天性感染等。本研究中有2例胎儿的NT值分别是6.3 mm和10.8 mm，筛查结果均为高风险，经遗传咨询并确诊后，均选择终止妊娠。
3.3遗传咨询
产前筛查（DS）是指通过经济、简便和无创伤的检测方法，筛查出高风险孕妇，以便进一步明确诊断，最大程度地减少“唐宝宝”的出生率。因DS具有偶发性，即每个孕妇都有可能生育“唐宝宝”，再者无有效的治疗方法，只能通过终止妊娠防止DS患儿的出生。为降低产前诊断的盲目性和抽羊水的流产风险，最大努力检出唐氏儿，应对全部孕妇进行DS筛查。然而筛查并等于确诊，只能筛查出高危孕妇和低危孕妇，故应做好产前筛查的遗传咨询和解释工作。临床上，应说明DS并不是以筛查的阳性来定论，只能把孕妇的血清学和超声检查作看作是一个风险评价，一定要做好孕妇的思想工作，避免给筛查工作带来不好的影响，同时还要令孕妇家属及孕妇本人深刻认识到羊水穿刺术结果的不确定性及可能存在的风险性［7-6］。我院为筛查出的高危孕妇提供遗传咨询和说明产前诊断的必要性和可行性，使其消除焦虑心理，自愿选择产前诊断，降低了出生缺陷儿的发生。
综上所述，妊娠中期DS筛查是一种无创性检测方法，检出率高，大大降低DS患儿的出生率，在预防出生缺陷中有重要临床实用价值；但在筛查及随访过程中要做好遗传咨询的解释工作。
参考文献
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［2］张友定，杨样康，周文军，等．舟山地区30 476例产前筛直结果分析［J］．中国预防医学杂志,2010.11(11)：1092-1094.
［3］孙立宁，徐继秀，李艳． 11 400例孕中期孕妇唐氏综合症的血清筛查和产前诊断分析［J］.中国优生与遗传杂志,2012，16(12)：118-119.
［4］张敬如．唐氏综合症孕中期产前筛查研究现状［J］．河北医药,2012,22:3471-3472.
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