上海市第六人民医院内分泌代谢科 陈海冰
糖尿病的发病呈逐年升高的趋势。最新的一项流行病学的调查结果显示：中国成人糖尿病患病率已达9.7%，约为9000万人，糖尿病前期人群高达15.5%，约为1.4亿人。有资料表明，糖尿病肾病是成人慢性肾功能不全病因中最重要的单一因素。1型糖尿病患者糖尿病肾病患病率为30%~40%，2型糖尿病患者的患病率可达20%。
由于糖尿病为终生性疾病，降糖药物需使用终生，药物使用的安全性显得尤为重要。糖尿病合并肾脏损害的患者该如何合理使用降糖药物，在合理降糖的同时又不加重肾脏负担？
多项临床研究结果表明，强化降糖可有效延缓肾脏病变的发生和发展。糖化血红蛋白(HbAlc)降至7%可有效降低微量白蛋白尿的发生、降低大量蛋白尿的发展以及延缓肾小球滤过率(GFR)下降的速率。美国糖尿病指南推荐成人糖尿病患者应将HbAlc控制在<7%，在没有严重低血糖发生的情况下，尽可能将HbAlc控制得接近正常值。
糖尿病肾病患者一旦出现肾小球滤过率的下降，达慢性肾脏疾病(CKD)3~5期（GFR< 60毫升／分）时，降糖药物使用需谨慎。因为慢性肾脏疾病3~5期时，胰岛素和有些口服降糖药物的清除率降低，会增加患者低血糖的发生率。1型糖尿病患者如果平均血肌酐在195微摩尔／升时，患者发生严重低血糖的频率就会增加5倍。2型糖尿病患者发生低血糖的危险性相对1型糖尿病患者较低。因此我们必须严密监测患者的血糖水平，必要时减少胰岛素和口服药物的剂量以避免低血糖的发生。
不同的抗糖尿病药物由于其代谢通路和排泄途径各不相同，其在慢性肾脏疾病3~5期患者中使用时也有不同的要求。
1．磺脲类药物。磺脲类药物主要在肝脏代谢，药物以原型或活性的代谢产物自肾脏排泄。随着肾脏功能的逐渐下降，磺脲类药物的清除率也逐渐下降，因此要减少药物剂量以避免低血糖的发生。第一代磺脲类药物如：氯磺丙脲和妥拉磺脲已经退出历史舞台。第二代磺脲类药物有：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲及格列喹酮。格列本脲主要经肝脏代谢为两种活性较弱的物质，其中一种为4-羟基格列本脲，活性为格列本脲的15%，通过肾脏排泄，增加了肾功能不全患者低血糖发生的危险性，因而肾功能不全患者应避免使用。格列吡嗪主要通过肝脏生物转化而清除，少于10%剂量的格列吡嗪以原形从尿和粪便中排出，约90%的剂量经过生物转化后从尿(80%)和粪便(10%)排出。格列吡嗪的主要代谢产物是芳香羟基化反应产物，无降糖活性，在慢性肾功能不全患者中低血糖的发生率较低，慢性肾病3~4期及透析患者使用时无需剂量的调整。格列齐特在胃肠道快速吸收，经肝脏代谢为无活性的物质，一般认为慢性肾功能不全者可以使用。格列美脲经肝脏生成两种代谢产物，其中一种具有较弱活性且经尿液排除，增加了肾功能不全患者发生低血糖的危险性。2007年美国糖尿病及慢性肾病临床实践指南推荐：慢性肾病3~4期及肾移植的患者格列美脲开始使用的最低剂量为1毫克／天，透析患者禁止使用。格列喹酮的所有代谢产物几乎无降血糖活性，95%以上由胆汁入肠道排出。肾功能不全时格列喹酮的代谢无改变，因此肾小球滤过率< 60毫升／分时仍可服用。
2.a糖苷酶抑制剂。这类药物的作用机制为通过在小肠黏膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和异生麦芽糖酶，从而延缓葡萄糖和果糖等的吸收以降低餐后血糖。该类药物发生低血糖的风险性比较小。阿卡波糖约有<2%的原形或活性代谢产物经尿液排除。目前还没有关于血肌酐>177微摩尔，升的患者应用a糖苷酶抑制剂相关临床研究。肾功能不全者注意调整剂量并监测肝功能，严重肾功能损害（肾小球滤过率≤25毫升份）的患者禁用。
3.双胍类药物。双胍类药物主要通过肝细胞膜G蛋白恢复胰岛素对腺苷酸环化酶的抑制，减少肝糖异生和肝糖输出，促进无氧糖酵解，增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制或延缓葡萄糖在胃肠道的吸收等来改善糖代谢。服用二甲双胍的患者很少发生低血糖，其主要的不良反应是乳酸酸中毒。二甲双胍是以原形在肾脏清除，而且有可能加重肾脏的损害，从而增加乳酸酸中毒的危险性。因此，在肾小球滤过率≤60毫升／分时，二甲双胍禁止使用。
4．括列奈类药物。在格列奈类药物中，那格列奈主要经肝脏代谢，83%自肾脏排出（其中有12%~ 14%为药物原形1，<10%自粪便排出。当肾功能降低时，那格列奈的活性代谢产物增加，故慢性肾病3~4期以及肾移植的患者使用该药时应减少剂量，透析患者避免使用该药。而瑞格列奈其92%的代谢产物经胆汁排泄进入粪便，8%的代谢产物经肾脏排泄进入尿液，该药快速起效、作用时间短，低血糖发生相对少。药代学的研究表明，各期肾功能不全的病人对瑞格列奈都有很好的耐受性，肾功能不全和肾衰患者无需调整剂量，但对重度肾功能不全的患者向上调整剂量时应特别小心。
5．噻唑烷二酮类。该类药物为胰岛素增敏剂，包括吡格列酮与罗格列酮，具有降低蛋白尿的作用，可能是与其强效降糖作用有关，或者和血压的下降有关。该类药经肝脏清除，在肾损害的患者中其清除率不会降低，不增加肾功能不全患者发生低血糖的危险性，在慢性肾功能不全时无需调整剂量；但存在潜在的导致液体潴留的副作用，因此在肾功能不全患者中要慎用。
6．肠源性促胰岛素分泌剂。该类药物包括：依泽那肽(GLP-1激动剂)和西列他汀(DPP-4抑制剂)。依泽那肽的代谢产物几乎完全经肾脏排泄，但肌酐清除率> 30毫升份时剂量无需调整。慢性肾病4~5期的患者，依泽那肽的清除率有大幅度的降低，因此在该类患者禁止使用。西列他汀有很好的耐受性，低血糖发生率低，主要以原形经尿液排泄。美国糖尿病指南推荐：当30≤肾小球滤过率<50毫升份时，剂量减少50%(50毫克／天)；当肾小球滤过率<30毫升／分时，剂量减少75%(25毫克／天)。目前有研究报道GLP-1激动剂可增加急性肾小管损伤的发生率。
7．胰岛素。糖尿病伴有慢性肾病3~5期患者推荐使用胰岛素。但是，晚期肾病患者应当减少胰岛素用量。美国医师协会推荐，肾小球滤过率下降到10~ 50毫升／分时，胰岛素用量减少25%，下降到<10毫升／分时，减少50%。对于血液透析的患者在透析过程中，容易发生低血糖症而透析结束后易发生高血糖的情况，推荐在进行血透时使用含糖透析液，常规透析治疗应用含1克／升葡萄糖的透析液，同时放宽血糖控制标准，血液透析阶段空腹血糖水平控制在8.25~ 11.1毫摩尔／升，餐后2h控制在11.1~16.5毫摩尔，升较为安全。透析当日胰岛素应减量或上机后进食少量的食物，可避免胰岛素相对过量而发生的低血糖。透析后胰岛素剂量增加以防止高血糖的发生。对于腹膜透析后胰岛素的使用剂量，在国外透析后使用剂量为透析前皮下应用剂量的2~3倍。
总之，糖尿病肾病患者的降糖治疗，要兼顾降糖治疗的有效性和安全性，在整个治疗过程中重视自我血糖监测。对于慢性肾病1～2期的糖尿病患者，强化降血糖治疗能有效延缓糖尿病肾病的发生和发展。对于慢性肾病3-5期的糖尿病患者，应正确评估其肾脏的损害程度，合理选用药物。对于透析患者的降糖治疗首选胰岛素，透析中及透析后需密切关注血糖的变化，及时调整胰岛素剂量，防止低血糖或高血糖的发生。
（编辑／王小莉）
低血糖的急救和预防
房珊珊
不论在任何时间，任何地方，糖尿病患者都无法预知何时会发生低血糖。发生低血糖时，患者的症状有饥饿感、乏力、情绪不安、面色苍白、四肢麻木、头晕、呕吐、胸闷、心慌等。严重时，会出现大汗淋漓、皮肤湿冷、注意力不集中，有时抽搐、惊厥、不省人事、大小便失禁、昏迷等。
糖尿病患者发生低血糖时，要通过补充食物来脱离危险，特别要注意补充富含糖分的食物，如口服葡萄糖、巧克力、糖果等。但也有不少患者担心吃糖后血糖会升高，不敢吃，这是错误的想法。因为低血糖如果得不到及时纠正，就有可能引起脑损伤，对于老年患者影响更大。
在多数情况下，进食25克甜点或一块巧克力，即可纠正低血糖。之后可以根据检测到的血糖水平，再做进一步的处理。对服用长效降糖药物的低血糖患者，应持续点滴葡萄糖，以达到持续纠正低血糖的目的。否则会反复发生低血糖，对患者的身体健康造成威胁，比如严重者会发生心肌梗死，甚至死亡。
对于低血糖必须做到防患于未然，采取预防措施是应对糖尿病低血糖的最佳方法。应做到：
1．合理使用胰岛素和口服降糖药。低血糖是由于药物使用过多引起的，因此，患者要根据病情及时调整药物剂量，尤其是并发肾病、肝病、心脏病、肾功能不全者。
2．要养成良好的生活习惯。戒烟戒酒，饮食定时定量，保持每日基本稳定的摄食量。易出现低血糖患者，可以适当增添2—3次加餐，即从三次正餐中匀出一部分食品留作加餐食用。
3．运动疗法要适量。运动可使患者的血糖降低，但剧烈运动会导致低血糖。剧烈运动或体力活动增加时应及时加餐或酌情减少胰岛素用量。
4．自我检测血糖，减少低血糖发生率。患者在夜间常发生低血糖，在睡前应先监测血糖，如果血糖偏低，可在睡前适量加餐。无症状的低血糖患者应加强血糖监测，及时降低胰岛素的剂量，调整饮食和运动治疗方案。
5．外出时，可带两件宝物。一是食物，如糖果、饼干等，以备发生低血糖时急用和及时纠正低血糖，避免导致严重低血糖；二是急救卡片（注明姓名、诊断、电话、用药等），可提供急救信息，发生严重低血糖时能在最短时间得到诊断和治疗。
（编辑／李靖）