摘 要：耐多药结核病患者的密切接触者感染耐多药结核分枝杆菌的风险较高，部分患者易罹患耐多药结核分枝杆菌相关的潜伏感染，是管控结核病的重点人群。目前，对耐多药结核分枝杆菌潜伏感染的筛查方法存在不足，预防性治疗的目标人群和治疗方案仍不完全明确。笔者就耐多药结核分枝杆菌潜伏感染的流行病学、筛查策略和预防性治疗策略等方面的进展进行综述，以加强临床医生的认识。
关键词:结核抗多种药物性;接触者追踪;诊断;治疗学;
Current status and prospect of screening and treatment of latent multidrug-resistant
tuberculosis infection
Chen Qiuqi Wu Chaoling
Zhang Peize
Deng Guofang
Graduate School of Guangdong Medical University The First Clinical Medical College of Gannan
Medical University The Second Department of Pulmonary Diseases, Shenzhen Third People's
Hospital filiated to Guangdong Medical University
Abstract：Close contacts with multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) patients have a high risk of MDR-TB infection. Some of them are prone to develop latent MDR-TB infections so that they will become a key population for tuberculosis management and control. At present, the screening and treatment of latent MDR-TB infection are challenging and still unclear. Therefore, we reviewed the epidemic and the evidence of screening, management or prevention in close contact with MDR-TB.
Keyword：Tuberculosis,multidrug-resistant; Contact tracing; Diagnosis; Therapeutics;
结核病目前仍然是全球公共卫生领域面临的问题之一，耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）的出现与蔓延成为世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2035年终止结核病流行目标的一大阻碍。2022年WHO发布的全球结核病报告显示，全球新发结核病患者约1060万例，其中新发MDR-TB和利福平耐药结核病患者共45万例[1]。中国是MDR-TB高负担国家之一，治愈率仅为53%[1]。MDR-TB的治疗是中国乃至世界结核病控制的难点和挑战[1,2]，但是在管控MDR-TB患者相关的结核分枝杆菌潜伏感染（latent tuberculosis infection，LTBI）方面缺少高级别的证据指导。有研究表明，对LTBI进行预防性治疗可以有效预防活动性结核病的发生[3]。WHO也提出，阻止结核病，特别是MDR-TB流行的关键是积极管控LTBI，然而MDR-TB菌株所致的LTBI患病率尚不清楚，MDR-TB高危人群接受预防性治疗的比例仍然较低[4]，其测试方法的制定及预防性抗结核治疗方案的制定更为复杂。因此，笔者回顾了MDR-TB患者的密切接触者管理和预防相关的研究，总结了MDR-TB患者密切接触者LTBI诊治所面临的问题，为更有效的筛查策略和预防性治疗方案的制定提供参考依据。
一、MDR-TB患者密切接触者LTBI的全球负担
根据Knight等[5]的研究，全球每1000人中就有3人感染MDR-TB菌株，MDR-TB菌株相关的LTBI（简称“MDR-LTBI”）的全球患病率为0.3%（95%UI：0.2～0.3），MDR-LTBI约占LTBI总负担的1.2%。15岁以下人群罹患MDR-LTBI的风险会上升10倍，其MDR-LTBI的感染率约为15岁以上人群的2.65倍。有研究发现，54%的MDR-TB发生在从未接受过抗结核治疗的患者中[6]，7.8%的MDR-TB患者的家属（家庭密切接触者）也患上了结核病，大多数发生在源病例确诊后的1年内[7]。如果按照这种趋势持续，由MDR-TB患者引起的LTBI比例将增加，成为管理结核病的难点。因此，Knight等[5]推测，到2015年感染MDR-LTBI的患者约有200万，出现活动性MDR-TB的风险将显著增加。对于儿童，Dodd等[8]估计在2014年有58 000例儿童罹患异烟肼耐药结核病，25 000例儿童罹患MDR-TB，1200例儿童罹患广泛耐药结核病。预计有6700万例儿童感染了结核分枝杆菌，其中包括500万例异烟肼单耐药，200万例耐多药，10万例广泛耐药。有研究通过评估发病率和风险模型，预测每年约有3.2万名儿童罹患MDR-TB[9]。Mehra等[10]开发的数学模型提示，到2050年中国敏感结核病（drug susceptible tuberculosis，DS-TB）的发病率、流行率和病亡率将分别下降32%、50%和41%，但是MDR-TB的发病率、流行率和病亡率将分别上升60%、48%和35%。较高的治愈率是DS-TB减少的主要原因，由于DS-TB的治愈，进一步减少了LTBI的患病率。而MDR-TB患者增加的主要原因是不规范的抗结核治疗，导致耐多药菌株的传播和MDR-LTBI患病率的增加，这提示MDR-TB规范治疗的重要性。与DS-TB所致的LTBI相比，MDR-TB所致的MDR-LTBI负担要严重得多。随着MDR-TB的流行，MDR-LTBI可能成为根除结核病的障碍。
二、MDR-TB患者密切接触者LTBI的诊断现状
到目前为止，LTBI尚缺乏诊断的金标准，也尚无鉴别LTBI感染菌株是否为MDR菌株的相关检查方法。WHO所推荐的结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test，TST）和γ-干扰素释放试验（interferon-gamma release assay，IGRA）都是通过机体免疫反应间接诊断LTBI，目前对LTBI的诊断主要基于患者病史、症状、体格检查、IGRA或TST、胸片和痰细菌学检查进行综合评估[11]。TST和IGRA均不能作为LTBI诊断的金标准，也都无法判断患者所感染的菌株是否为MDR-TB菌株[12]，因此，难以对患者进行精准的防治。目前，MDR-LTBI的诊断主要依靠患者是否有MDR-TB的接触史，此种方法具有较大的不确定性。为了探索更好的诊断方法，有学者对TST进行了优化，针对MTB的特异性抗原成功研制了新型结核菌素皮肤试验（C-TST），但是仍无法判断是否为MDR-LTBI感染菌株。有研究发现，以流行病学调查和危险因素进行分析的预测工具在某种程度上能达到生物标志物筛查的效果[13,14]，但是，目前这些方法难以达到筛查LTBI的目的，很难应用于临床实践之中，这些预测工具也无法判断患者是否为MDR-LTBI。在没有准确的诊断方法的情况下，如何优化LTBI的诊断方法和筛查策略，仍然需要进一步研究，特别是对于MDR-LTBI的诊断。
三、MDR-TB患者密切接触者LTBI的预防性治疗现状和展望
WHO提出，完成规范的预防性抗结核治疗疗程是患者获益和治疗成功的重要决定因素，但是，目前关于MDR-TB患者密切接触者的预防性抗结核治疗相关研究较少、质量较低，对预防性抗结核治疗可能带来的耐药菌的产生情况尚不清晰，严重限制了相关建议的提出，所以WHO提出无论是否给予预防性抗结核治疗，都需要对MDR-TB患者密切接触者进行至少2年严格的临床观察和监测[4,15]。对于存在高危因素的MDR-TB患者的密切接触者，临床医生可以在患者确诊LTBI后，根据源病例的药物敏感性试验结果制定预防性抗结核治疗方案，特别是对5岁以下的MDR-TB患者密切接触者而言，在有把握时予以预防性抗结核治疗是利大于弊的[4,15]。其次，在治疗过程中应密切监测不良反应和患者依从性[15]。
有系统综述发现，MDR-LTBI人群在进行预防性抗结核治疗后，MDR-TB的发病率降低了90%，说明对MDR-LTBI人群进行预防性抗结核治疗是十分关键并且有效的[16]。但是，目前对MDR-TB患者密切接触者的预防性治疗现状不容乐观，有研究筛选了来自8个结核病高负担国家的1007例MDR-TB患者密切接触者，其中有高危人群775（77%）例，仅21例（2%）患者接受了预防性抗结核治疗，在1007例患者中进展为活动性结核病的有121例（12%）[17]。在这些结核病高负担国家中，大多数MDR-TB患者密切接触者属于结核病高风险人群，但是仅有少数患者接受了常规预防性治疗，这提示临床医生应该重视对MDR-TB患者密切接触者的管理，特别是对有高危因素的人群的管理。
MDR-TB患者密切接触者预防性抗结核治疗相关的临床试验已于2015年启动，随着研究证据的增多和新药的出现，预防性抗结核治疗的方案也在不断变化中[18]。目前，左氧氟沙星是MDR-LTBI预防性治疗的关键药物，具有良好的耐受性和治疗效果[19]。2015年WHO报告约有1/5的耐多药结核分枝杆菌菌株对氟喹诺酮类药物出现耐药情况，部分学者担心长期使用氟喹诺酮类药物会加剧耐药菌株的出现[20]。Holland等[21]的成本-效益模型表明，使用氟喹诺酮类药物对MDR-LTBI进行预防性抗结核治疗可以减少医疗费用，降低病亡率并提高患者的生活质量。虽然在耐氟喹诺酮类MDR-TB的相关患者中，既往氟喹诺酮类药物耐药率高达85%，但是经氟喹诺酮类药物治疗后，MDR-LTBI患者中的活动性MDR-TB发病率仍然显著下降[22]。因此，使用氟喹诺酮类药物进行预防性治疗可能是一种具有成本-效益的策略。目前尚缺乏明确可信的机制来解释这些研究结果，但其严谨的观察分析是值得借鉴和学习的[23]。近年来，部分MDR-LTBI预防性抗结核治疗的随机临床试验表明，氟喹诺酮类药物应单独使用或联合另外一种二线抗结核药物使用，比如乙胺丁醇，使用氟喹诺酮类药物联合乙胺丁醇治疗方案的成本-效益是最大的[16]。吡嗪酰胺药物不良反应较多，停药率较高，有研究发现含吡嗪酰胺的MDR-LTBI预防性治疗方案往往因不良反应而导致停药，所以为减少不良反应的发生，应该避免联合使用吡嗪酰胺[24,25]。Marks等[16]的系统评价发现，最具成本-效益的方案是氟喹诺酮类药物联合乙胺丁醇，其次是单用氟喹诺酮类药物，最后是吡嗪酰胺联合乙胺丁醇。基于现有的证据，WHO指南推荐使用氟喹诺酮类药物对MDR-LTBI进行预防性治疗，常用的氟喹诺酮类药物有左氧氟沙星和莫西沙星，但是该建议的证据等级为“非常低”，目前尚缺乏证据等级较高的随机对照试验或队列研究[12]。美国疾病预防控制中心也同样推荐使用氟喹诺酮类药物对MDR-LTBI进行预防性抗结核治疗[11]。
儿童罹患MDR-TB的风险与成人相比更高，并且有较高的病亡率，这可能与不能早期诊断或治疗相关[24]。因此，目前有学者建议在12个月内有MDR-TB接触史的儿童可使用新型的Xpert MTB/RIF Ultra进行筛查诊断，及时进行预防性治疗是有益的[26]。在预防性治疗方面，Gureva等[27]对58例罹患非氟喹诺酮类药物耐药的MDR-LTBI人群（＜18岁）使用9个月氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星或莫西沙星）进行预防性抗结核治疗，发现该方案治疗完成率可达90%，药物不良反应较少，仅有6例患者出现轻度不良反应，其中1例患者因过敏反应（荨麻疹）停止预防性抗结核治疗，并且该方法有着良好的疗效，经过1年的随访，未出现活动性结核病患者。2020年，Huang等[28]使用异烟肼对19岁以下的MDR-LTBI人群进行预防性抗结核治疗，发现对MDR-LTBI患者使用异烟肼也可以取得良好的效果。
面对众多的MDR-TB患者密切接触者，是否都予以预防性抗结核治疗仍然是一个重要的问题[29]。为避免医疗资源的浪费，需要对MDR-TB患者密切接触者进行危险因素的分层研究，以找出LTBI进展为活动性MDR-TB的高风险人群，并对其进行预防性抗结核治疗，以降低活动性MDR-TB的发病率，并减少因进展为MDR-TB所带来的经济高成本和药物高毒性等问题。
四、MDR-TB患者密切接触者中LTBI的管理
MDR-TB存在治疗时间长、治疗效果较差、药物不良反应多和易复发等特点，应该重视MDR-TB患者密切接触者中LTBI人群的管理，以减少MDR-LTBI被激活的可能。WHO建议中、高结核风险的国家对并发HIV感染、成人及儿童结核病密切接触者、接受免疫抑制剂治疗的患者，以及透析、器官移植、矽肺病患者进行LTBI筛查[15]。我国《结核病预防控制工作技术规范（2020年版）》[30]要求以下高危人群需要予以预防性抗结核治疗：与病原学阳性肺结核患者密切接触的5岁以下儿童LTBI者、HIV感染者及艾滋病患者中的LTBI者（或感染检测未检出阳性而临床医生认为确有必要进行治疗的个体）、与活动性肺结核患者密切接触的学生等新近LTBI者、使用肿瘤坏死因子治疗者、长期应用透析治疗者、准备做器官移植或骨髓移植者、矽肺病患者，以及长期应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂的LTBI者。所以，面对MDR-TB患者的密切接触者，有条件者均应进行LTBI筛查，确诊为LTBI者应该予以对应的预防性抗结核治疗，特别是存在以上高危因素时。
对于绝大多数没有MDR-LTBI诊断证据的密切接触者，为避免预防性抗结核治疗带来的潜在不良反应，应避免对其进行不必要的预防性治疗[29]。Shah等[7]经过系统综述分析提出，当确定为MDR-TB密切接触者时，需要对其进行24个月的密切监测，以便早期诊断MDR-TB。无论是实施预防性抗结核治疗还是密切监测，都建议上报国家相关的结核病管理系统进行系统性管理[29]。
五、问题与展望
总之，目前的研究为MDR-TB密切接触者的预防性治疗提供了证据，这是减少MDR-TB流行的重要环节。LTBI的诊断尚缺乏金标准，其相关检测方法无法确定是否为MDR-LTBI患者，目前MDR-LTBI的预防性抗结核治疗方案仍存在争议，有必要对MDR-LTBI的诊断、治疗和管理进行更深层次的研究，探索更合理科学的诊治策略。应开展更多关于MDR-TB密切接触者预防性抗结核治疗的前瞻性研究，特别是探索二线抗结核药物及新型药物在MDR-TB预防性治疗方面的潜在功效，完善目前临床指南存在的不足，以达到终结结核病的目标。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献 陈秋奇：起草修改文章；吴超玲：收集资料；张培泽、邓国防：对文章的知识性内容作批评性审阅
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