邱晓莉 杨永渝 王正凤
（西南药业股份有限公司，中国 重庆 400038）
【摘 要】目的：筛选阿司匹林缓释片的最佳处方及制备工艺。方法：采用正交试验设计，以体外释放度为指标，考察羟丙甲纤维素K15M用量、乳糖用量、液体石蜡用量和压片硬度，筛选最佳处方及工艺，并与参比制剂进行体外释放度比较。结果：确定了阿司匹林缓释片的最佳处方及制备工艺，其体外释放度优于参比制剂。结论：该研究筛选出的阿司匹林缓释片的处方合理，工艺简单，符合缓释制剂要求。
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关键词 阿司匹林；缓释片；处方工艺；释放度；正交试验
阿司匹林又称乙酰水杨酸，属于非甾体抗炎药。作为最早人工合成的非选择性环氧酶抑制剂，阿司匹林主要用于治疗感冒、发热、头痛、风湿病等，迄今已在临床应用了100多年，成为医药史上三大经典药物之一，至今阿司匹林仍然是应用最广泛的解热镇痛药。近年来随着研究的深入，阿司匹林的临床应用领域不断拓展，包括防治心脑血管疾病和预防癌症等[1]。
目前国内上市的阿司匹林制剂多为普通片和肠溶片，普通片和肠溶片最大的问题是口服后由于集中释药，使局部药物浓度过高，易导致胃肠道粘膜屏障的破坏，出现水肿、糜烂，甚至溃疡和出血，影响长期用药。为克服该不良反应，提高患者用药的依从性，本文作者以正交实验筛选出最佳处方，制成阿司匹林缓释片，并以市售的某药业公司生产的阿司匹林缓释片为参比制剂，比较其体外释放曲线。现将研究过程总结如下。
1 仪器与试药
1.1 仪器
ZPW21旋转式压片机（上海天祥机械厂），硬度测定仪（上海黄海药检仪器厂），溶出仪ZRS-8G型（天津大学无线电厂），紫外-分光光度计（HP-8453），高效液相色谱仪（HP-1100）。
1.2 试药
阿司匹林原料药（山东新华制药股份有限公司）；阿司匹林对照品（中国药品生物制品检定所）；参比制剂阿司匹林缓释片（XX药业）；乳糖（德国美剂乐公司）；羟丙甲纤维素（上海卡陆康有限公司）；柠檬酸（安徽华源生物药业有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（湖州展望化学药业有限公司）；液状石蜡（国营重庆无机化学试剂厂）；滑石粉（桂林桂广滑石开发有限公司）；微粉硅胶（湖州展望化学药业有限公司）。
2 方法与结果
2.1 正交试验设计
通过预试验，初步确定羟丙甲纤维素K15M为阿司匹林缓释片的骨架材料，柠檬酸为抗氧化剂，选取对缓释片药物释放有影响的因素：羟丙甲纤维素K15M用量、乳糖用量、液体石蜡用量和压片硬度，进行正交试验，各因素分别设立3个水平，选取L9(34)正交表，按制备工艺制备缓释片。测定2、4、8h的释放度．以质量标准中2、4、8h释放的上下限平均值作为理想值，以所压片2、4、8h的累积释药百分率Ｑ2、Ｑ4 和Ｑ8与理想值偏差之和Ｙ为考察指标即Ｙ＝｜Ｑ2－30%｜＋｜Ｑ4－52.5%｜＋｜Ｑ8－80%｜,正交试验设计的因素水平见表1，正交试验结果见表2。
由表2可知，各因素对指标的影响大小次序为Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄ。各因素的最佳水平分别为：Ａ：水平2＞水平1＞水平3；Ｂ：水平3＞水平2＞水平1；Ｃ：水平2＞水平3＞水平1；Ｄ：水平3＞水平2＞水平1。所以各因素的最佳组合应为：Ａ2Ｂ3Ｃ2Ｄ3，即羟丙甲纤维素K15M的用量为片重的30％，乳糖用量为20%，液体石蜡用量为3%，压片硬度为50N为最佳。
2.2 释放度检测
取本品，参考中国药典2010年版的释放度测定法第二法方法2[2]，以盐酸溶液（9→1000）900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时取溶液10ml，滤过，立即将转篮升出液面，取续滤液，作为供试品溶液（1）；随即将转篮侵入磷酸盐缓冲液（PH6.8）900ml的溶剂中，转速不变，继续依法操作，在4与8小时分别取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液（2）和（3），同时补充磷酸盐缓冲液（PH6.8）10ml。分别精密量取上述供试品溶液各5ml，分别置10ml量瓶中，分别加入0.5mol/L氢氧化钠溶液2.0ml（供试品溶液（1））、1.0ml（供试品溶液（2）和（3）），置水浴中加热5分钟，放冷，各加稀硫酸2.5ml，并加水稀释至刻度，摇匀，为供试液。另分别精密称取阿司匹林对照品各约10mg，分别置200ml量瓶中，分别以盐酸溶液（9→1000）和磷酸盐缓冲液（pH6.8）溶解，加至刻度，摇匀，同法操作。照中国药典2010年版阿司匹林片含量项下色谱条件[3]测定，分别精密量取各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法计算出每片的释放量。
2.3 验证试验
按优选后的处方工艺制备3批样品，取自制品与参比制剂分别在2h、4h、6h、8h、10h测定释放度，结果见表3，释放曲线见图1。
试验结果表明，该处方释放曲线优于参比制剂，处方工艺简单，符合药典缓释制剂要求，可为药品生产企业提供参考。
3 讨论
本研究得到的最佳处方是通过正交设计试验，以体外释放度为指标，考察了羟丙甲纤维素K15M用量、乳糖用量、液体石蜡用量和压片硬度四个因素得到，对药品生产企业有一定的参考价值。
制备过程需注意几点：一是由于原料药阿司匹林易氧化水解，故在制备过程中应尽量减少水分的引入，干燥温度也不宜高于60℃；二是羟丙基纤维素因黏度不同而有多种型号，经简单预实验考察，发现K100M释放太慢，K4M则释放太快，K15M较为合适；三是羟丙基纤维素K15M黏度高，用纯化水制粒会导致软材过粘，不易制粒，且水分含量过高易致阿司匹林水解，故选择用95%的乙醇作为润湿剂，溶解聚乙烯吡咯烷酮后作为粘合剂。
阿司匹林的效价比高，适合我国国情，应加大临床宣传力度，努力推广阿司匹林的应用。阿司匹林用于抗血栓的市场广阔。本研究的工艺路线能够较好地实现工业化，产品的质量能够得到有效地控制，可用于进一步开展临床试验研究。
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参考文献
［１］李才正,苗佳.阿司匹林的临床应用进展[J].华西医学,2012,27(7):988-991.
［２］国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[S].北京:中国医药科技出版社,2010:附录X D.
［３］国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[S].北京:中国医药科技出版社,2010:384.
［责任编辑：邓丽丽］