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阿司匹林缓释片的处方筛选及工艺研究

  • 投稿郝完
  • 更新时间2015-09-23
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邱晓莉 杨永渝 王正凤

(西南药业股份有限公司,中国 重庆 400038)

【摘 要】目的:筛选阿司匹林缓释片的最佳处方及制备工艺。方法:采用正交试验设计,以体外释放度为指标,考察羟丙甲纤维素K15M用量、乳糖用量、液体石蜡用量和压片硬度,筛选最佳处方及工艺,并与参比制剂进行体外释放度比较。结果:确定了阿司匹林缓释片的最佳处方及制备工艺,其体外释放度优于参比制剂。结论:该研究筛选出的阿司匹林缓释片的处方合理,工艺简单,符合缓释制剂要求。

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关键词 阿司匹林;缓释片;处方工艺;释放度;正交试验

阿司匹林又称乙酰水杨酸,属于非甾体抗炎药。作为最早人工合成的非选择性环氧酶抑制剂,阿司匹林主要用于治疗感冒、发热、头痛、风湿病等,迄今已在临床应用了100多年,成为医药史上三大经典药物之一,至今阿司匹林仍然是应用最广泛的解热镇痛药。近年来随着研究的深入,阿司匹林的临床应用领域不断拓展,包括防治心脑血管疾病和预防癌症等[1]。

目前国内上市的阿司匹林制剂多为普通片和肠溶片,普通片和肠溶片最大的问题是口服后由于集中释药,使局部药物浓度过高,易导致胃肠道粘膜屏障的破坏,出现水肿、糜烂,甚至溃疡和出血,影响长期用药。为克服该不良反应,提高患者用药的依从性,本文作者以正交实验筛选出最佳处方,制成阿司匹林缓释片,并以市售的某药业公司生产的阿司匹林缓释片为参比制剂,比较其体外释放曲线。现将研究过程总结如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

ZPW21旋转式压片机(上海天祥机械厂),硬度测定仪(上海黄海药检仪器厂),溶出仪ZRS-8G型(天津大学无线电厂),紫外-分光光度计(HP-8453),高效液相色谱仪(HP-1100)。

1.2 试药

阿司匹林原料药(山东新华制药股份有限公司);阿司匹林对照品(中国药品生物制品检定所);参比制剂阿司匹林缓释片(XX药业);乳糖(德国美剂乐公司);羟丙甲纤维素(上海卡陆康有限公司);柠檬酸(安徽华源生物药业有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(湖州展望化学药业有限公司);液状石蜡(国营重庆无机化学试剂厂);滑石粉(桂林桂广滑石开发有限公司);微粉硅胶(湖州展望化学药业有限公司)。

2 方法与结果

2.1 正交试验设计

通过预试验,初步确定羟丙甲纤维素K15M为阿司匹林缓释片的骨架材料,柠檬酸为抗氧化剂,选取对缓释片药物释放有影响的因素:羟丙甲纤维素K15M用量、乳糖用量、液体石蜡用量和压片硬度,进行正交试验,各因素分别设立3个水平,选取L9(34)正交表,按制备工艺制备缓释片。测定2、4、8h的释放度.以质量标准中2、4、8h释放的上下限平均值作为理想值,以所压片2、4、8h的累积释药百分率Q2、Q4 和Q8与理想值偏差之和Y为考察指标即Y=|Q2-30%|+|Q4-52.5%|+|Q8-80%|,正交试验设计的因素水平见表1,正交试验结果见表2。

由表2可知,各因素对指标的影响大小次序为A>B>C>D。各因素的最佳水平分别为:A:水平2>水平1>水平3;B:水平3>水平2>水平1;C:水平2>水平3>水平1;D:水平3>水平2>水平1。所以各因素的最佳组合应为:A2B3C2D3,即羟丙甲纤维素K15M的用量为片重的30%,乳糖用量为20%,液体石蜡用量为3%,压片硬度为50N为最佳。

2.2 释放度检测

取本品,参考中国药典2010年版的释放度测定法第二法方法2[2],以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂,转速为每分钟100转,依法操作,经2小时取溶液10ml,滤过,立即将转篮升出液面,取续滤液,作为供试品溶液(1);随即将转篮侵入磷酸盐缓冲液(PH6.8)900ml的溶剂中,转速不变,继续依法操作,在4与8小时分别取溶液10ml滤过,取续滤液作为供试品溶液(2)和(3),同时补充磷酸盐缓冲液(PH6.8)10ml。分别精密量取上述供试品溶液各5ml,分别置10ml量瓶中,分别加入0.5mol/L氢氧化钠溶液2.0ml(供试品溶液(1))、1.0ml(供试品溶液(2)和(3)),置水浴中加热5分钟,放冷,各加稀硫酸2.5ml,并加水稀释至刻度,摇匀,为供试液。另分别精密称取阿司匹林对照品各约10mg,分别置200ml量瓶中,分别以盐酸溶液(9→1000)和磷酸盐缓冲液(pH6.8)溶解,加至刻度,摇匀,同法操作。照中国药典2010年版阿司匹林片含量项下色谱条件[3]测定,分别精密量取各20μl注入液相色谱仪,记录色谱图。按外标法计算出每片的释放量。

2.3 验证试验

按优选后的处方工艺制备3批样品,取自制品与参比制剂分别在2h、4h、6h、8h、10h测定释放度,结果见表3,释放曲线见图1。

试验结果表明,该处方释放曲线优于参比制剂,处方工艺简单,符合药典缓释制剂要求,可为药品生产企业提供参考。

3 讨论

本研究得到的最佳处方是通过正交设计试验,以体外释放度为指标,考察了羟丙甲纤维素K15M用量、乳糖用量、液体石蜡用量和压片硬度四个因素得到,对药品生产企业有一定的参考价值。

制备过程需注意几点:一是由于原料药阿司匹林易氧化水解,故在制备过程中应尽量减少水分的引入,干燥温度也不宜高于60℃;二是羟丙基纤维素因黏度不同而有多种型号,经简单预实验考察,发现K100M释放太慢,K4M则释放太快,K15M较为合适;三是羟丙基纤维素K15M黏度高,用纯化水制粒会导致软材过粘,不易制粒,且水分含量过高易致阿司匹林水解,故选择用95%的乙醇作为润湿剂,溶解聚乙烯吡咯烷酮后作为粘合剂。

阿司匹林的效价比高,适合我国国情,应加大临床宣传力度,努力推广阿司匹林的应用。阿司匹林用于抗血栓的市场广阔。本研究的工艺路线能够较好地实现工业化,产品的质量能够得到有效地控制,可用于进一步开展临床试验研究。

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参考文献

[1]李才正,苗佳.阿司匹林的临床应用进展[J].华西医学,2012,27(7):988-991.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[S].北京:中国医药科技出版社,2010:附录X D.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[S].北京:中国医药科技出版社,2010:384.

[责任编辑:邓丽丽]